share
play prev play next
play fullscreen
1 / 52
Sıra DOSYA ADI Format Bağlantı
01. Si̇nyal İleti̇mi̇ni̇n Genel Prensi̇pleri̇ pptx Sunumu İndir

Transkript

[1]
SİNYAL İLETİMİNİN GENEL PRENSİPLERİ - 22019 - 2020 Eğitim-Öğretim Dönemi 1. KomiteHazırlayan: Arş. Gör. Dr. AHMET TEKTEMUR
[2]
Sinyal İletimine Genel Bakış1. Genel Sinyal İletim Mekanizması2. Sinyal Molekülleri (Ligandlar)3. Sinyal Reseptörleri Hücre Yüzey Reseptörleri A. Enzim bağlı reseptörlerReseptör Tirozin Kinazlar (RTK)Reseptör Olmayan Tirozin Kinazlar B. G protein bağlı reseptörler (GPRs) C. İyon kanal bağlı reseptörler Hücre içi Reseptörler4. İkinci Mesajcılar: cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca+2, PIP25. Sinyal ŞelaleriA. Ras GTPaseB. SH2 ve SH3 alanına sahip Adaptor proteinler C. MAP kinaz yolağıD. Farklı şelalerle aktive olan 5 farklı kinazE. JAK-STAT yolağı
[3]
2. Reseptör olmayan tirozin kinazlar • Sitokin reseptörleri, büyüme hormonu reseptörleri ve interferon reseptörleri bu gruptandır.• Yapısal olarak reseptör tirozin kinazlara benzerler. Ancak, sitoplazmik kısımlarında katalitik aktivite yoktur.• Bu reseptörlerin sitoplazmik kısımlarının fosforilasyonu için hücre içi tirozin kinazlara (TK) ihtiyaçları vardır.
[4]
[5]
Reseptör Tirozin Kinazlar ve Reseptör Olmayan Tirozin Kinazlar
[6]
• Reseptör olmayan tirozin kinazların 2 grubu vardır (subfamilya)1. Janus kinazlar (JAK)2. SRC ailesi
[7]
1. Janus kinazlar (JAK)• JAK’lar, sitokin reseptörleri ile ilişkili olan kinazlardır. • Ligand bağlanması, reseptörün dimerizasyonuna neden olur.• Bu dimerizasyon, reseptöre bağlı JAK’ların aktivasyonunu sağlar.• JAK’lar, reseptörün fosforilasyonunu gerçekleştirir. • Daha sonra, ikinci haberci moleküller aktive edilir.
[8]
JAK-STAT yolağı• Özellikle, sitokinler tarafından kullanılmaktadır. • STAT (sinyal iletimcileri ve transkripsiyon aktivatörleri) proteinleri; SH2 alanı içeren, sitoplazmada bulunan, transkripsiyon faktörleridir. • STAT proteinleri, aktive olmuş reseptörlerdeki fosforillenmiş tirozin bölgelerine bağlanınca, JAK’lar tarafından fosforillenerek aktive olurlar.• Aktif STAT proteinleri, dimer yaparak nükleusa transloke olurlar. • Büyüme faktörleri ve özellikle sitokin uyarımı sonucu nükleusta ilgili genlerin sentezlerini başlatırlar.
[9]
[10]
• İlk olarak tavuk fibrosarkom hücrelerinde tanımlanmıştır.• Sonra transformasyona neden olan bir viral onkogen olduğu bulunmuştur. • v-src (viral-src)• Hücre zarına bağlı olarak lokalize olurlar.2. SRC Ailesi
[11]
[12]
• SRC Ailesinin bilinen 8 üyesi vardır.• Aminoasit dizilimleri %65-70 aynıdır. • Bunlar; SRC, LCK, BLK, HCK, FGR, YES, LYN, FYN
[13]
Dizileri(a) miristilasyon dizisi(b) unique bölge(c) SH 3 alanı(d) SH 2 alanı(e) Katalitik alan(f) Düzenleyici bölgeSH 3 SH 2 Protein kinazUniquemiristilasyonMembranY Y
[14]
MiristilasyonSH 3 SH 2 Protein kinazUniqueMembranY Y• N-ucu, ikinci pozisyondaki glisini ile hücre zarı bileşeni olan 14 karbonlu yağ asit zinciri miristik asite eklenir.• Kotranslasyonel sentezle yapılır. • SRC, 1-7 aminoasitleri ile yine miristilli olan Piruvat Kinaz’ın N-ucuna eklenebilir.a. Miristilasyon Dizisi
[15]
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueMembranY Y• Bu bölge, SRC protein kinazların substratları olan özgül hücresel proteinler ile etkileşimlerini sağlar. • Dizisi, ailenin her üyesinde farklıdır.b. Unique Bölge
[16]
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueMembranY Y• ATP’deki fosfatın tirozine aktarılmasını katalizler.• Otofosforilasyon yeri (Tyr416), kinaz aktivitesini artırır.Otofosforilasyon yeric. Katalitik Alan
[17]
SH3 SH2 Protein kinaseUniqueMyristylationMembraneY Y• SRC’nin aktivitesini düzenler.• C-terminal 16-19 dizisi, tirozin fosforilasyon yeridir (Tyr527).• Tyr527’nin fosforilasyonu, kinaz aktivitesini inhibe eder.d. Düzenleyici Alan
[18]
• v-src, v-yes, and v-fgr gibi viral onkogen ürünlerinde, C- terminal ucu kısalmıştır ve Tyr527 yoktur.• Bu viral onkogen ürünler, normal proteinden daha fazla katalitik aktiviteye sahiptirler. • Ayrıca, Try527 mutasyonları kinaz aktivitesini artırır.SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YPSH 3 SH 2 Protein kinazUniqueYKinaz Aktivitesi++++PSH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY F+++PMutasyon
[19]
• Fosfataz ile Tyr527’nin defosforilasyonu, kinaz aktivitesini artırır.SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YPKinaz Aktivitesi++++SH 3 SH 2 Protein kinazUnique YYFosfatazP
[20]
• Tyr527, SRC’nin kendisi tarafından fosforile edilemez.• ATP bağlama yerindeki bir mutasyon, SRC’yi inaktive eder.SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YPSH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YKATP bağlanma yeriRP
[21]
SH 3 SH 2UniqueYPİNAKTİF• Src’nin aktivitesi kontrol edilemezse, sürekli aktivasyon tümöre yol açar.SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YPAKTİF
[22]
• Src’nin Tyr527 fosforilasyonu: inaktivasyon• Src’nin Tyr416 fosforilasyonu: aktivasyon
[23]
• SRC’ler, reseptör tirozin kinazlar tarafından da aktive edilir.• Aynı zamanda E-kaderin ve integrin gibi hücre bağlantılarını sağlayan proteinlerle de ilişkili olup hücrelerin adezyonuyla ilişkili sinyal iletimine aracılık eder.• Hücre içinde farklı yolakları aktive eder.– MAPK (Mitojen activated kinase)– STAT (activator of transcription)– Akt gibi
[24]
[25]
PDGF sinyal iletiminde Src
[26]
• EGF, hücre zarında bulunan EGFR’ne bağlanır.• Otofosforilasyon sonrası Src, EGFR’nün sitoplazmik kısmı ile etkileşir. • Farklı proteinkinaz özelliğine sahip ikinci haberci proteinler aktive olur. Bunlara örnek olarak Ras-Raf-MEK-ERK ve STAT3 verilebilir.• Sonuç olarak mitoz, hücre sağkalımı ve göç gibi hücresel mekanizmalar uyarılmış olur. EGF-EGFR ile uyarım sonucu Src aktivasyonu
[27]
[28]
Diğer enzimatik aktiviteli proteinler• Bu proteinler, reseptörlerden fosfat gruplarını uzaklaştırırlar. • Böylece sinyalizasyonda negatif feed back yaparlar. • 3 önemli grubu vardır:Protein Tirozin FosfatazlarProtein Serin/Treonin FosfatazlarGuanilil Siklazlar
[29]
[30]
B. G-protein bağlı reseptörler
[31]
• G-protein bağlı reseptörler (GPCR) etkilerini, guanin nükleotidlerini bağlayan proteinler (G proteinleri) aracılığı ile yapar.• G-Proteinleri, sitoplazmik kısımda G protein reseptörlerine bağlı olarak bulunurlar. • Heterotrimerik yapıdadırlar; alfa, beta ve gamma altbirimlerinden oluşurlar. • İnsan genomundan 21 farklı alfa, 6 beta ve 12 gama altbirimi kodlanmaktadır.G-proteinleri
[32]
[33]
• En büyük reseptör ailesidir.• 800’den fazla üyesi bulunmaktadır. %90’nından fazlası beyinde yer almaktadır. • G protein reseptörleri 8 farklı grupta toplanmaktadır:1. GABAB Reseptörleri ; GABABR1 ve GABABR2 2. Tat Reseptörleri; T1R3 ve T1R2 3. Adrenerjik Reseptörler; 3 alt aile (α 1, α 2 ve β ), Family A (rhodopsin-benzeri) GPCRs 4. Opioid Reseptörleri; 3 alt tipi; δ, қ and μ 5. Somatostatin Reseptörleri; 5 alt tipi (SSTR1-5) 6. Purinergik Reseptörler; Merkezi sinir sistemindeki nörotransmitter reseptörleri, immün sistem ve diğer dokularda, adenozin, ATP 7. Olfaktory Reseptörler; en büyük aile 300’den fazla üyesi vardır.8. Vasopressin, Oxytocin ve diğer reseptörler
[34]
• G protein bağlı reseptörlerde sinyal iletiminde 2 ana bileşen görevlidir:1. Zarda integral proteinler olarak yerleşmiş reseptörler. Zarı 7 kez geçen alfa heliks yapısı.2. Sitoplazmik kısımda yer alan ve reseptöre bağlı olarak bulunan G proteinler.
[35]
• alfa alt birimi, GTP’yi baglar.• alfa alt biriminin GDP baglamış formu inaktif, GTP bağlamış formu aktiftir.• alfa alt birimi aktif olduğunda beta ve gamma alt birimleri alfa alt biriminden ayrılarak farklı proteinlerle etkileşirler.
[36]
Aile Aile üyesinin adıÖzelliği Aracılık eden G proteinAktive Ettiği Sinyal YolağıI Gs S: Stimülatör α Adenil siklaz→Kalsiyum kanallarıGolf Olf: Olfaktory bulbα Olfaktory sensör nöronlarında adenil siklazII Gi İ: İnhibitör α Adenil siklazı inhibe eder.βγ Potasyum kanalarını aktive eder.Go O: opioid,iyon kanalıβγ Potasyum kanalarını aktive eder. Kalsiyum kanallarını inaktive eder.α ve βγ Fosfolipaz C-β’yı aktive eder.Gt1, Gt2 T: Transdusin α cGMP fosfodiesterazı aktive eder.III Gq Q: α PI-PLC(fosfolipaz C-β )→IP3+DAG →Sitoplazmik kalsiyumG proteinlerinin 3 ana ailesi
[37]
G protein bağlı reseptörler ile sinyal iletimi• G protein reseptörlerinin ligandları biyojen aminler, aminoasitler, lipidler, peptidler, proteinler, ışık, koku ve nükleotidler olabilir. • Yukarıda adı geçen ligandlar G protein reseptörüne bağlanır.• G proteinlerden alfa altbirimine GTP eklenmesiyle beta ve gamma altbirimler, alfa altbirimden ayrılır.
[38]
[39]
Opioid reseptörleri
[40]
• G proteinler cAMP ve PIP2 yolaklarını kullanabilmektedirler.
[41]
C. İyon Kanalına bağlı reseptörler
[42]
Sinyal İyonlar• Nörotransmitter, reseptöre bağlanınca, reseptör iyon geçirme özelliğine sahip olduğundan bağlanmayı takiben bu kanallardan iyonlar hücre içine girerler.
[43]
Nörotransmitter-geçitli iyon kanallarıdır.• Nikotinik asetilkolin reseptörü• Glutamat reseptörü• Glisin reseptörü• GABAA reseptörü• Serotonin reseptörü (5-HT3)
[44]
Nikotinik asetilkolin reseptörü• Nikotinik asetilkolin reseptörleri, asetilkolin bağlanınca sodyum iyonlarını hücre içine alırlar.
[45]
Asetilkolin Reseptörleri
[46]
Glutamat Reseptörleri• NMDA (N-methyl-D-aspartate)– Na+/Ca2+ geçirgen• AMPA (amino-3—hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid) – Na+ geçirgen• Kainat Reseptörleri• Na+/Ca2+ geçirgen
[47]
1. Presinaptik nörondan glutamat salınır. 2. Post sinaptik nörondaki NMDA, AMPA ve Kainat reseptörlerine glutamat bağlanır.3. Bu reseptörler, iyonlara da geçirgen olduklarından belirli iyonlar bu reseptörler aracılığıyla post sinaptik nöronun sitoplazmasına geçer.4. cAMP/ProteinkinazA, protein kinaz C/MAPK ve Kalsiyum/kalmodulin yolakları aktive olur.Glutamat Reseptörleri ile Sinyal İletimi
[48]
[49]
Glisin Reseptörleri• Baskılayıcı bir nörotransmitterdir. • Cl’a geçirgendir. GlyR: Glisin reseptörü GlyT1: Glisin taşıyıcısı
[50]
GABAA reseptörü• Gamma-aminobütirik asit bağlanınca kanaldan Cl geçer.• Merkezi sinir sisteminin major inhibitör reseptörüdür.• Anestezik hedeftir (Barbitüratlar)
[51]
Serotonin Reseptörleri
[52]
• 5HT3 kanalı sadece iyon kanalına bağlı reseptördür.