Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
---|---|---|---|
01. | Khdak’li Bir Türk Popülasyonunda Hsp90aa1, Hsp90ab1 And Hsp90b1 Gen Varyantlarının Önemi | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
KHDAK’li bir Türk popülasyonunda HSP90AA1, HSP90AB1 and HSP90B1 gen varyantlarının önemiDr. Ender COŞKUNPINARİstanbul Ünv. İstanbul Tıp Fak.İç Hast. AD, Tıbbi Genetik BDEnder Coşkunpınar, Nergiz Akkaya, Pınar Yıldız, Yasemin M. Oltulu, Engin Aynacı, Turgay İsbir, İlhan Yaylım
HİPOTEZ VE GİRİŞ1. KHDAK2. Heat Shock Proteins (Isı şoku proteinleri)3. Metodoloji 4. Bulgular5. Sonuç ve Tartışma05.04.2014 2Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
05.04.2014 3Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
KHDAK• KHDAK’li hastaların çoğu tanı anında ileri evre hastalığa sahip olup uzun dönem sağkalım oranları kötüdür. • Genel olarak KHDAK’li hastaların 5 yıllık sağkalım oranı sadece %14’tür. 80,4%16,8%AKCİĞER KANSERİUnnamed Series 105.04.2014 4•WHO 1981•WHO 2004 •Akciğer kanserlerinin büyük bir çoğunluğu epitel hücrelerinden köken alır. •Akciğer karsinomlarının iki ana grubu :1)KHDAK (%83,4) 2)KHAK (%16,8) Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
• Uzun süreli sağkalım moleküler biyoloji • Yeni evreleme sistemleri prognostik faktörler Tümör supresör genler, Hücre döngüsü, progresyon ve apopitoz yolaklarındaki protein ekspresyon seviyeleri, Ekstraselüler matriks proteinazları ve inhibitörlerinin ifadeleri, Proto-onkogenlerin mutasyonları, Genom düzensizliğinin değerlendirilmesi 05.04.2014 5Evreleme ve PrognozTürk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 20146HSPŞaperon molekülleri origami ustaları gibi proteinlere 3 boyutlu şekillerini verirler.
• HSP90 proteini tüm canlılarda ifadelenen, iyi derecede korunmuş, 90 kD ağırlığında bir moleküler şaperondur. • HSP90 ifadelenmesi ısı şoku, anormal pH gibi stres koşullarında artar. • Kanser hücrelerinde normal hücrelerde bulunduğunun 2-10 katı kadar ifadelenir. • Sadece yüksek ısı değil birçok çevresel etkene karşı da sentezlenir. • HSP:– otoimmun hastalıklar, – enfeksiyöz hastalıklar, – kalp hastalıkları gibi birçok patolojik durumda rol oynarlar. Kanser gelişimindeki etki mekanizmaları: – apoptoz, – hücre yaşlanması gibi anti kanser mekanizmaların baskılanması, – immun sistem aktivasyonu– metastatik genlerin ekspresyonlarının hızlandırılması 05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 20147Heat Shock Proteins (Isı Şoku proteinleri)
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 20148
• Son dönemdeki genetik analizler HSP90’ın hücresel taşıma, hücre döngüsü ve hücre bölünmesinde de rolü olduğunu göstermiştir. • HSP90 bir düzineden fazla bilinen kofaktörüyle protein kompleks ağının merkezindedir. • HSP’lerin yönettiği esas değişim olan büyüme sinyalindeki yeterlilik durumu HSP90 tarafından yürütülür. • Birçok reseptörün kırılgan yapısında, protein kinazlar ve hücre büyümesi yolağındaki transkripsiyon faktörlerinin kararlı hale getirilmesinde bu moleküler şaperon vazgeçilmezdir. 05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 20149Heat Shock Proteins (Isı Şoku proteinleri)
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201410HSP’nin kanser tedavisindeki rolü HSP’nin apoptozu inhibe etmesi HSP inhibitörleri kansere özgü proteinleri hedef alması ve otonom büyümeyi inhibe etmesi nedeni ile kanser tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır.
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201411•HSP90A: •Günümüzde en iyi bilinen özelliği tümörogenez ile olan ilişkisidir. •Hücrelerin iletişimi ve normal morfolojik yapılarının korunmasında önemli rolleri vardır. •“Epidermal growth factor” (EGF) reseptör sinyal iletimi ve Akt sinyal yolu gibi muhtelif sinyal yolları ile apopitotik yollarda görev alır ve steroid hormon reseptörlerinin düzenlenmesinde rol oynar .
• HSP’leri, pek çok kanser türünde artış gösterir. • Yapılan araştırmalarla kanser ve HSP arasındaki ilişki hücresel düzeyde ortaya koyulmaya çalışılmaktadır. • HSP’nin kanser gelişim sürecine katkıda bulunduğu mekanizmalar; – hücre siklusunun kısalması, – apoptozun inhibe edilmesi, – mutant genlerin stabilizasyonunu sağlanması– immun sistemin indüklenmesi • HSP’lerinin bu etkileri göz önünde bulundurularak geliştirilen ve HSP inhibitörleri kanser hastalarının tümör materyallerinden ya da kanser hücre kültürlerinden elde edilen rekombinant aşılar da bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. 05.04.2014 12Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
MATERYAL & METODMATERYALYedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi EAH, 3. Klinik İstanbul Üniversitesi, DETAE Moleküler Tıp AD103 hasta 106 kontrol(89 E, 8 K) (70 E, 27 K)METOD• PERİFERİK KAN ALIMI • DNA EKSTRAKSİYONU• RT PCR ÇALIŞMASI• GENOTİPLEME• DATA ANALİZİ• YAYIMA HAZIRLIK05.04.2014 13Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
05.04.2014 14Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201415KHDAK ve kontrol gruplarına ait HSP90AA1 genotip ve allel dağılımları KHDAK ve kontrol gruplarına ait HSP90AB1 genotip ve allel dağılımlarıKHDAK ve kontrol gruplarına ait HSP90B1 genotip ve allel dağılımlarıAA1 NSCLC n(%) Controls n(%) O.R (95%CI) p valueGenotype 0.019TT 58(59.8) 75(77.3) 0.436(0.234-0.815) 0.009TC 25(25.8) 17(17.5) 0.612(0.306-1.224) 0.163CC 14(14.4) 5(5.02) 3.1(1.072-8.988) 0.027*Allele 0.001T 141(72.7) 167(86.1)C 53(27.3) 27(13.9)AB1 NSCLC n(%) Controls n(%) O.R (95%CI) p valueGenotype 0.004GG 37(38.1) 47(48.5) 0.656(0.371-1.162) 0.147GA 41(42.3) 46(47.4) 1.232(0.699-2.171) 0.47AA 19(19.6) 4(4.1) 5.66(1.849-17.348) 0.001*Allele 0.007G 115(59.3) 140(72.2)A 79(40.7) 54(27.8)B1 NSCLC n(%) Controls n(%) O.R (95%CI) p valueGenotype 0.036GG 23(23.7) 36(37.1) 0.527(0.282-0.982) 0.042GC 49(50.5) 48(49.5) 0.96(0.547-1.685) 0.886CC 25(25.8) 13(13.4) 2.24(1.07-4.704) 0.03Allele 0.01G 95(49) 120(61.9)C 99(51) 74(38.1)
BULGULAR05.04.2014 16Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014HSP90AA1TT TC CCn % n % n % p değeriEvre1A 5 83,3 1 16,7 0 0 0,6131B 5 83,3 1 16,7 0 02A 3 50,00 3 50,00 0 02B 5 71,4 1 14,3 1 14,33A 5 38,5 5 38,5 3 23,13B 8 66,7 3 25,0 1 8,34 19 61,7 10 29,6 2 8,6Tablo 1: KHDAK hastaları içerisinde HSP90AA1 genotiplerinin evrelere göre dağılımı
05.04.2014 17Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014HSP90AB1GG GA AAn % n % n % p değeriEvre1A 5 83,3 0 0 1 16,7 0, 2331B 4 66,7 1 16,7 1 16,72A 4 66,7 2 33,3 0 20,002B 3 42,9 4 57,1 0 44,403A 5 38,5 4 30,8 4 30,83B 5 41,7 4 33,3 3 25,04 10 32,3 17 54,8 4 12,9BULGULARTablo 2: KHDAK hastaları içerisinde HSP90AB1 genotiplerinin evrelere göre dağılımı
05.04.2014 18Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014HSP90B1GG GC CCn % n % n % p değeriEvre1A 2 33,3 2 33,3 2 33,3 0, 8071B 1 16,7 4 66,7 1 16,72A 3 50,0 2 33,3 1 16,72B 2 28,6 5 71,4 0 44,403A 4 30,8 6 46,2 3 23,13B 4 33,3 5 41,7 3 25,04 5 16,1 19 61,3 7 22,6BULGULARTablo 3: KHDAK hastaları içerisinde HSP90B1 genotiplerinin evrelere göre dağılımı
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201419GA GG+AApn % n %Met. var 17 54,8 14 45,2Met. yok15 30,0 35 70,0 0,026*Tablo 4: Uzak met.a göre HSP90AB1 GA Genotipinin karşılaştırılmasıBULGULARGA+AA GGpn % n %İleri evre 36 64,3 20 35,7Erken evre9 36,0 16 64,00,018*Tablo 5: İleri ve erken evre hastalarında HSP90AB1 geninde A alleli taşıma durumunun karşılaştırılmasıİleri evre (3. ve 4.) ve erken (1. ve 2.) evre HSP90AB1 geni için A alleli taşıma durumu ileri evrelerde, erken evrelere göre (*p:0,018 OR:1,786 %95 CI 1,022- 3,120)
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201420Haplotip NoHaplotip Frekans Kikare P değeriToplam KHDAK Kontrol1 CGA 0,385 0,330 0,439 4,793 0,02862 CCA 0,162 0,135 0,190 2,179 0,13993 TCA 0,150 0,188 0,112 4,41 0,03574 TGA 0,097 0,074 0,120 2,416 0,12015 TCG 0,090 0,137 0,042 10,78 0,0016 CGG 0,066 0,077 0,055 0,74 0,38957 CCG 0,044 0,051 0,038 0,377 0,5391Tablo 6: HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 gen polimorfizmlerine ait haplotip analiziBULGULARKHDAK riski açısından HSP90AA1, HSP90AB1 VE HSP90B1 genlerinde araştırdığımız varyasyonlara ait Haplotip analizi sonucunda, Haplotip-1 (CGA), Haplotip-3 (TCA) Haplotip-5 (TCG) KHDAK hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuşturHaplotip ilişkisi İlişkili olası allel Hasta/Kontrol X2 p değerirs4947 C 53:141, 27:167 10,645 0,0011rs13296 A 79:115, 54:140 7,15 0,0075rs2070908 C 99:95, 74:120 6,52 0,0107
• Başlangıçta HSP’lerinin kanser tedavisi için hedef alınması pek mümkün görünmüyordu. • Yakın zamanlarda HSP90’ın ATPaz domaininin antikanser tedavisinde kullanılan oldukça etkili bir hedef olduğu tespit edildi. • HSP90’ı hedef alan ilaçların özellikle kanser hücrelerini etkilediği görüldü. • HSP90 inhibitörü normal hücreleri koruyucu özellik gösteriyordu. • Bu inhibitörler kanserin özgün proteinlerini hedef almaları ve kanserin otonom büyümesini inhibe etmesi dolayısı ile kanser tedavisinde ümit verici gözükmektedirler. 05.04.2014 21Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014SONUÇ
• Literatürde küçük hücreli dışı akciğer kanserinde HSP90AA1, HSP90AB1 ve HSP90B1 genlerinde Urban ve arkadaşlarının yaptığı, 26 Kafkas, 27 Afro-Amerikan, 13 Japon, 10 Meksikalı, 7 Uzakdoğu Asyalı ve 18 Çinliden oluşan toplam 101 kişilik bir çalışma gurubu ile HSP90 alfa ve beta formlarının değerlendirildiği bir çalışmada hem HSP90AA1 (rs4947C/T) hem de HSP90AB1 (rs13296A/G) bölgeleri incelenmiş, hepsinde de mutant allel gentopi taşıma sıklığının ileri evre hastalarda artmış olduğu tespit edilmiştir.• Bu açıdan çalışmamız Türk populasyonunda HSP90 gen varyantlarının araştırılması açısından ilk çalışmadır. 05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201422SONUÇ
SONUÇ • Son zamanlardaki çalışmalarda HSP90’ın invazyonda anahtar role sahip olan MMP-2’ye bağlanma yolu ile metastazın invazyon aşamasında önemli ekstraselüler role sahip olduğu gösterilmiştir. • Şimdilik bu büyük ailenin çok küçük bir kısmı tedavi için hedeflenebilmektedir. • Farklı HSP’ler için de özgül ilaçların geliştirilmesinin hücredeki farklı mekanizmaları etkileyerek kanser tedavisinde umut verici olabileceğini düşünmekteyiz.05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201423
05.04.2014Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 201424
05.04.2014 25Türk Toraks Derneği, 17. Yıllık Kongre, Antalya, 2014Teşekkürler.