Akademik Sunum

Sıra	DOSYA ADI	Format	Bağlantı
01.	Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı	ppt	Sunumu İndir Sunuyu İndir Sunumu İndir

[1]

Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon KullanımıProf. Dr. Dilek ARMANGazi Üniversitesi Tıp FakültesiEnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Ankara

[2]

HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ

[3]

ATS: Nozokomiyal Pnömoni• Geç başlangıçlı (≥ 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var• Tedavi– Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem, bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit– MRSA riskinde vankomisin eklenirATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416

[4]

ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir

[5]

[6]

• 7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. • Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler. • Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır

[7]

Kinolonlar - Tarihçe• Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünü olan Nalidiksik Asit tesadüfen 1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.

[8]

Kinolonlar: Soyağacı

[9]

• 1960 nalidiksik asit• 1986 norfloksasin• 1987 siprofloksasin• 1989 ofloksasin• 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin• 1997 sparfloksasin,* levofloksasin• 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin*• 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin• 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasinGeçmişten Günümüze Kinolonlar* Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştırBambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11, 256-280

[10]

KinolonlarGrup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4Nalidiksik asidCinoksasinNorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasinLevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasinMoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasin

[11]

KinolonlarGrup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4Nalidiksik asidCinoksasin Kısıtlı etkinlik: Enterobacteriaceae Sınırlı endikasyon: ÜSİ

[12]

KinolonlarGrup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4NorfloksasinOfloksasinSiprofloksasinEnoksasinPefloksasinFleroksasinEtkinlikEnterobacteriaceaeP. aeruginosaAtipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etkiEndikasyonÜSİSistemik

[13]

KinolonlarGrup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4LevofloksasinSparfloksasinGrepafloksasinTemofloksasinEtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarP. aeruginosa (±)EndikasyonÜSİSistemikSolunum

[14]

KinolonlarGrup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4MoksifloksasinGatifloksasinGemifloksasinSitafloksasinKlinafloksasinTravofloksasinEtkinlikEnterobacteriaceaeS. pneumoniaeAtipik mikroorganizmalarAnaeroblarP. aeruginosa (±)EndikasyonÜSİSistemikSolunumkDYDİkİAİ

[15]

Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileriİlacın etki gücünü etkiler; Gram pozitiflere etkiyi arttırır; fototoksisitede rol oynarGiraz bağlama ve bakteriyel membran transportu için gereklidir.Sınırlı farklılıklarPotens ve farmakokinetiği etkilerFarmakokinetiği kontrol eder; fototoksisitede rol oynarPotens, spektrum ve farmakokinetiği etkiler; GABA bağlanmasını kontrol ederGiraz ve antibakteriyelpotensi kontrol ederX NR55R2R11CO OOHF76543218R77Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:685-706.

[16]

Etki Mekanizması• Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir. • Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.

[17]

Etki MekanizmasıZhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207.Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.Topoizomeraz IV(parC, parE)FlorokinolonDNA giraz (gyrA, gyrB)

[18]

Kinolonlar - Farmakokinetik• Lipofilik • Oral biyoyararlanımları yüksek• Proteinlere bağlanma oranları düşük • Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu • Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon• Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur.• Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.

[19]

Kinolonlar -Etki SpektrumuKinolonGram-negatif bakteriGram-pozitif bakteriMDRSPAtipik bakteriAnaeroplarGemifloksasin EVET EVET EVET EVET EVETMoksifloksasin EVET EVET EVET EVET EVETLevofloksasin EVET EVET EVET EVET HAYIROfloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIRSiprofloksasin EVET SINIRLI - EVET HAYIR

[20]

4. Kuşak Kinolonlar Etki SpektrumuAerobik gram-pozitif mikroorganizmalar• Streptococcus pneumoniae• Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar)• Streptococcus pyogenesAerobik gram-negatif mikroorganizmalar• Haemophilus influenzae• Haemophilus parainfluenzae• Moraxella catarrhalis• Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır)• Klebsiella oxytoca• Enterobacter spp• Proteus vulgaris• Acinetobacter sppAnaerop bakteriler• Bacteroides spp.• Clostridiıum sppDiğer mikroorganizmalar• Chlamydia pneumoniae• Mycoplasma pneumoniae• Legionella pneumophilaKonsantrasyona bağlıBAKTERİSİDALBlondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: 147-154Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.

[21]

Ajan MDR suşlarTotal n AralıkMİK90(mg/l) %S %I %RGemifloksasinMDR 361 <0.004-4 0.03 96.4 1.4 2.2Non-MDR1,118 <0.004-0.5 0.03 99.5 0.2 0.3LevofloksasinMDR 361 0.25->32 1.0 96.4 0 3.6Non-MDR1,118 <0.12-32 1.0 99.5 0 0.5MoksifloksasinMDR 361 <0.03-16 0.12 97.0 1.4 1.7Non-MDR1,118 <0.03-4.0 0.12 99.5 0.3 0.2 Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği

[22]

Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae’da etkinlikJorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11): 2962–2968

[23]

Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK90 (mg/L)]Siprofloksasin Levofloksasin MoksifloksasinH. influenzaeBetalaktamaz ±0.015-0.03 0.03-0.47 0.03-0.06M. catarrhalisBetalaktamaz ±0.015-0.06 0.06-0.09 0.012-0.06E. coli 0.125-0.5 0.06-0.5 0.06-1P. aeruginosa 0.25-4 0.5->4 8Blondeau JM. JAC 1999

[24]

• 9 klinik çalışma• 36 TGP veya HGP– Klinik başarı 27 / 36 (%77.8)– Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)

[25]

Hastane Kökenli Pnömoni’de Levofloksasin

[26]

TGP P.aeruginosa- Levofloksasin

[27]

Farmakokinetik

[28]

Kinolonlar FarmakokinetikKinolonCmax(g/mL)AUC(g-h/mL)t1/2(h)F(%)ProteineBağlanmaGemifloksasin 320 mg/gün 1,6 8,4 7 71%55-%73Moksifloksasin400 mg/gün3-5 48-55 12 90 %50Levofloksasin® 750 mg/gün8,6 91 8,8 99%24-%38F = oral biyoyararlanımGee T, et al. JAC 2001; 47: 431-434Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717–740

[29]

Levofloksasin Doku PenetrasyonuVücut doku/sıvısı Doku/plazma oranıSeröz sıvı 1.0Akciğer sıvısı 5.0Bronş mukozası 1.2Epiteliyal sıvı 1.7Alveoler makrofaj 5.8Balgam 1.6Deri 1.1İdrar 283Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259

[30]

Konsantrasyon (mg / L veya mg / kg)Alveolar makrofajlarEpiteliyal sıvıBronşiyal mukozaSerumS. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC90 (0.06 mg/l) 0.010.111010010003 12 24 Zaman (s)Moksifloksasin Doku KonsantrasyonlarıSoman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44: 835-838

[31]

DokuKonsantrasyon (± SD)Plazma ile kıyaslamalı oran (± SD)Plazma 1.40 (0.442) μg/ml ---Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3)Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32)Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03)Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş mukozasındaki ilaç konsantrasyonlarıGemifloksasin Doku KonsantrasyonlarıFile Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends, 414-435

[32]

Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler

[33]

Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndekslerZaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-EtkiZaman - EtkiAUC / MİKAUICCmak / MİKT>MİK

[34]

AUC ve MİK arasındaki ilişkiCmax (pik)MİK üzerindeki süre Yarılanma ömrüSüre (saat)PPlalazz ma ma konsantrasyonukonsantrasyonu AUC24 Cmin (taban)AUC/MİK24=AUC24MİKMİK0 12 24

[35]

Optimal PK/PD değerleri Optimal antimikrobiyal etki Direnç gelişiminde azalma Cmaks / MİK >8-10 AUC / MİK > 100 Cmaks / İ >8-10 AUC / İ > 100 AUC / MİK gram pozitif >30-40gram negatif >125 AUC / İ gra pozitif >30-40gra negatif >125

[36]

[37]

AUC / MİK ratios for S. pneumoniae serbestAUC/MİKDoern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187–92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press. 2000. pp1–31.Cipro750 mg q12hLevo500 mg qdGati400 mg qdMoxi400 mg qd(148–240)(80–133)(25–42)(20–35)050100150200250300Levo750 mg qd(55–88)Etkinlik ~AUC/MIC=35Direncin önlenmesi~AUC/MIC=10010035

[38]

MİK90(mg/l)AUC0-24(mg/h/l)Serb. İlaç(%)Serb.AUC(%)Serb.AUC:MIC(mg/h/l)Siprofloksasin, 750mg b.i.d. 1.0 40 70 28 28Levofloksasin, 500mg o.d. 1.0 48 70 34 34Levofloksasin, 750mg o.d. 1.0 101 70 70 70Gatifloksasin, 400mg o.d. 0.25 33 80 26 104Moksifloksasin, 400mg o.d. 0.25 48 50 24 96S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleriWispelwey B CID 2005;41:127

[39]

[40]

MİK90(mg/l)MÖK(mg/l)T>MÖK (h)AUC:MİK(mg/h/l)Gemifloxacin 0.03 1 4 140-280Moxifloxacin 0.25 2 18 190Gatifloxacin 0.5 4 1-2 103Levofloxacin 1 8 0 48Wispelwey B ,CID 2005;41:127MIC = minimal inhibitory concentrationMPC = mutant prevention concentrationAUC = area under the plasma concentration curveT>MPC = time that the drug concentration is above the MPCS. Pneumoniae’da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler

[41]

Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları Kinolon Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel SinüzitGemifloksasin + + +Moksifloksasin + + +Levofloksasin + + +

[42]

Florokinolon kullanımına karar verildiğinde;Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).

[43]

[44]

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?• Yan etki potansiyeli• Aşırı kullanım Direnç gelişimi ?• Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar?– M. tuberculosis– Diğer mikroorganizmalar

[45]

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar?• Hepatik yan etkiler– Trovafloksasin• Fototoksisite– Sparfloksasin– Lemofloksasin• Kardiyak yan etkiler– Grepafloksasin• Hemolitik sendromlar– Temofloksasin• Döküntü– Gemifloksasin

[46]

Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada00,511,522,533,541995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070246% levo R Total fluoroquinolone useLevo use Moxi use% Rx / 10,000 popülasyon

[47]

Florokinolon Dirençli S.pneumoniae, KanadaCanadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008% resistant00,511,522,533,541997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007MoxifloxacinLevofloxacin

[48]

Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae’da Direnç Sethi S ,et al .46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438PCN = PENİSİLİN

[49]

Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae: the paradoxical impact of quinolones• Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniae was not observed• There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006

[50]

Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:485–490

[51]

•Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar–Florokinolonlar• moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin–Aminoglikozidler–Makrolidler–OksazolidinonMycobacterium tuberculosis ?

[52]

Mycobacterium tuberculosis ?• Hem proliferatif, hem latent fazda etkili (1)• MDR + FQ kullanımı direnç (2,3)• S. FQ dirençli mutant 2x10-6-1x10-8(Pulmoner kavitede 108 kob/ml MO var)• Hayvan deneyi destekliyor (4)1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: 211-32)Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: 1448-52.3)Huang TS, et al. JAC 2005; 56: 1058-62.4)Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49: 3977-9

[53]

• 2004-2005• 420 M. tuberculosis izolatı– Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK)• Hasta kayıtları

[54]

Direnç Oranları• INAH %12.4• Rifampisin %6.2• Etambutol %6.2• Streptomisin %7.1• MDR %5FQ-R %19o Florokinolon %3.3o %35.7 gyr Ao %7.1 gyr B

[55]

Tedavi-Direnç!!!•Pulmoner kavitasyon•Florokinolon alan % 8.3•Florokinolon almayan % 16•FQ direnci korele• TB tedavisi•Anti-tb direnç (MDR) P=0.047

[56]

•FQ’lar arasında çapraz direnç•MDR-TB’de kullanım direnç•Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı•MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.Lancet Infect Dis, 2008

[57]

[58]

Özet ve Ana Mesajlar:• Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır• Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır• Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır• MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.

Transkript

Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı

Anahtar Kelimeler