| Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
|---|---|---|---|
| 01. | Aşırı Büyümenin Genetik Nedenleri | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
Aşırı Büyümenin Genetik Nedenleri Prof. Dr. E. Ferda Perçin Tıbbi Genetik AD 2019-2020
Aşırı Büyüme Ailesel uzun yapı Ailesel hızlı matürasyon Patolojik Aşırı Büyüme Prenatal başlangıçlı aşırı büyüme Postnatal başlangıçlı aşırı büyüme Normal Varyantları
Prenatal başlangıçlı aşırı büyüme Primer aşırı büyüme Doğumda normalden; Uzun boy Fazla kilo Artmış baş çevresi Etyolojide; Tek gen defektleri Uniparental dizomi Genomik İmprinting Sekonder aşırı büyüme Annenin Diyabetine sekonder makrozomi
Postnatal başlangıçlı aşırı büyüme Primer aşırı büyüme Doğumda ölçüler normal, postnatal dönemde artış Etyolojide; Kromozomal anomaliler (XYY, XXY) Tek gen defektleri (Marfan sendromu) Dinamik mutasyonlar (Frajil X sendromu) Uniparental Dizomi/ Genomik imprinting (Prader-Willi Sendromu) Sekonder Aşırı büyüme Postnatal dönemde başka nedenlere sekonder gelişen Etyolojide; Precox puberte Akromegali Hipertiroidizm
Aşırı Büyüme Sendromlarının Sınıflandırılması Gerçek aşırı büyüme sendromları Genel olarak tüm ölçüler normalin üzerinde Lokalize/Parsiyel aşırı büyüme sendromları Bazı organların ya da vücudun belirli kısımlarının hemihipertrofisi
Kromozom anomalileri; sayısal ve yapısal 47, XXY , 47,XYY, Tetrazomi 12p Dinamik Mutasyonlar; Frajil X sendromu Tek Gen Defektleri; Sotos sendromu Bardet Biedl sendromu Uniparental dizomi ve Genomik imprinting; Prader Willi Sendromu (15q mat) Beckwith Wiedeman sendromu (11p pat) Kromozom 14 Maternal uniparental dizomi Aşırı büyümenin oluş mekanizmalarına göre sınıflandırılması
• Genom boyunca tekrarlanan diziler bulunmaktadır • Stabil olmayan, ancak kalıtılabilen dizilerin kritik bir sayının üzerine çıkışı ile oluşan mutasyonlardır • Ortaya çıkan hastalıklar tekrar hastalıkları olarak tanımlanır • Bu hastalıkların yarısından fazlasında tekrarlanan kodon CAG’dir ve glutamin (Q) kodlar. Bu hastalıklar sıklıkla poliglutamin (veya PolyQ) hastalıkları olarak bilinir Dinamik Mutasyonlar (Tekrar dizi Hastalıkları)
Frajil X Sendromu Erkekler; Aşırı büyüme Entelektüel Yetersizlik Otizm Uzun yüz Büyük kulaklar Yaşla birlikte kaba yüz özellikleri Büyük testisler (puberteden önce nadiren) Hiperekstansibilite Kadınlar; Utangaç, Sosyal ilişkileri zayıf Öğrenme güçlüğü
X’e bağlı kalıtım Entelektüel Yetersizliğin (EY) yaygın nedenlerinden biri EY erkeklerin % 6 EY kadınların % 0.3 Mutasyon mekanizması: Trinükleotid (CGG) >200 tekrar (Normal tekrar sayısı <60) FMR1 geninin promotor bölgesinin metilasyonu Frajil X Tanı testi: Sitogenetik; Tüm hasta kişiler sitogenetik olarak frajil bölgelere sahip değiller Moleküler genetik; Trinükleotid tekrarlarının sayısı Metilasyon
Sotos sendromu Prenatal başlangıçlı aşırı büyüme Makrosefali, frontal belirginleşme, prognatizm Tanı: 5q35 mikrodelesyon NSD1, APC2 ve NFIX mutasyonu
Bardet-Biedl Sendromu Obezite Polidaktili Renal anomali Göz dibi bulguları Etiyoloji; Çoğu olguda Otozomal Resesif kalıtım Bazı olgularda triallelik kalıtım
del(15)(q11q13) bilmecesi Angelmann Sendromu • Entelektüel yetersizlik • Ataksik yürüyüş • Kasılmalar • Anlamsız gülmeler Prader Willi Sendromu • Entelektüel yetersizlik • Kısa yapı • Hipotoni • Obezite • Hipogonadizm Maternal delesyon Paternal delesyon
Uniparental Dizomi
Eduardo Fernández-Rebollo et al. Eur J Endocrinol 2010;163:953-962
Genomik İmprinting Kromatinde DNA dizisini değiştirmeyen ancak genin ekspresyonunu etkileyen bir değişiklikten dolayı oluşur Bir mutasyon değil geri dönüşümü olanaklı bir gen inaktivasyonudur
Otozomal lokusların çoğunda her iki allel ya birlikte aktiftir ya da birlikte inaktiftir Yaklaşık 100 lokusta yalnızca bir allel aktiftir Bu lokuslarda hangi allelin aktif olacağı parental kökenine bağlıdır Örneğin; Kromozom 11p üzerinde bulunan İnsülin Büyüme Faktörü 2 (IGF2) geninin yalnızca babadan kalıtılan alleli aktif kalır Bu imprintleme gametogenez sırasında oluşturulur ve diğer imprinted genlerde olduğu gibi özel bölgelerin metilasyonundaki farklılaşma ile ortaya çıkar
Siyah; Biallelik olarak eksprese olan genler Mavi; Paternal olarak eksprese olan genler Kırmızı; Maternal olarak eksprese olan genler Mono-allelik ekspresyon
Kromozom 15q11-13 Paternal Delesyon / Mikrodelesyon: % 70 15q11-q13 kromozom bölgesindeki genetik materyal normalde; Babadan kalıtılan kromozom 15’de aktif Anneden kalıtılan kromozom 15’de inaktif Böylece babadan kalıtılan kromozom15’de ifade edilen bu genler delesyon durumunda kaybolacağı için PWS oluşur Maternal Dizomi veya UPD: %25 Her iki kromozom 15 maternal kaynaklıdır Normalde babaya ait kromozom 15’te aktif ifade bulan genler bulunmaktadır ve bunun eksikliği PWS’nun oluşmasına neden olmaktadır Prader-Willi Sendromu
Imprinting Defekti : % 5 Babadan kalıtılan kromozom15q11-q13 bölgesinde aktif durumda bulunan genlerde imprinting defekti olduğunda, genlerin normal ifadelenmesi olamayacağından PWS oluşur Prader-Willi Sendromu
Polihidramnios Prenatal ve postnatal aşırı büyüme Makroglossi, Glabellar hemangiom Kulak çizgileri Karın ön duvar defektleri Organomegali Embriyonal tümör oluşumu için artmış risk Beckwith- Wiedemann Sendromu (BWS)
Baskılanan genlerin ebeveyn kopyaları fötal büyüme üzerinde ters etkilere sahiptir Igf2: fötal büyüme faktörü; büyümeyi arttırır Ebeveyn kopyası: H19, Ifg2r: Igf2’yi inhibe eder; büyümeyi inhibe eder Igf2 H19, Ifg2r Yavrunun büyüklüğü Kromozom 11p’de lokalize IGF2’nin normalde yalnızca paternal ekspresyonu vardır
BWS etyolojisinde; 11p15 duplikasyonları Orijin daima paternal 11p15 delesyon/translokasyon Orijin daima maternal Uniparental dizomi 11p15 Orjin daima paternal Somatik mozaisizm 11p15 izole hemihipertrofi & Wilms tümör Gen mutasyonları Metilasyon hataları (imprinted gen)
Kaynaklar; Yardımcı üreme teknikleri (ART) ile oluşan gebeliklerde ve invitro fertilizasyon (IVF) ile oluşan gebeliklerde normal populasyona göre BWS’lu bebek riskinin yükseldiğini göstermektedir
Hemihipertrofi Makrosefali Hemanjiom PROTEUS SENDROMU AKT1 geninde mutasyon
Bazı Aşırı Büyüme Sendromlarında Göreceli Tümör Riskleri
Aşırı Büyümenin Genetik Nedenleri
Yazar :
Prof. Dr. E. Ferda Perçin
Yıl : 2020
Anahtar Kelimeler
Daha fazla görüntüle