| Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
|---|---|---|---|
| 01. | Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip Ve Tedavisi | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
Myelodisplastik SendromYüksek Riskli Hasta Takip ve TedavisiDr. Fahri ŞAHİNEge Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
Ne demek Yüksek riskli hasta? • Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl• AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar
Uluslararası MDS Risk Sınıflaması (IPSS) SkorPrognostik Ölçütler 0 0.5 1.0 1.5 2.0Kİ Blast oranı(%) < 5 5–10 11–20 21–30Karyotip* İyi Orta KötüSitopeniler 0/1 2/3Skor IPSS alt grup Medyan survi (yıl)0 Düşük 5.70.5–1.0 Orta-1 3.51.5–2.0 Orta-2 1.2> 2.5 Yüksek 0.4*İyi: normal, −Y, del(5q), del(20q); Kötü: kompleks (≥ 3 anormallik) veya 7. kromozom anomalileri; Orta: diğer anormallikler.Hb < 10.0 g/dL; ANC < 1.8 x 109/L; platelet < 100 x 109/LGreenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
IPSS’e göre prognozSurvi (%)DüşükOrta-1Orta-2YüksekSurvi AML gelişimi01020304050607080901000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18Zaman(yıl)01020304050607080901000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18AML gelişimi (%)Zaman(yıl)DüşükOrta-1Orta-2YüksekGreenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.
Medyan survi için yaşın önemiIPSS Grup Medyan Survi (yıl)Yaş < 60 y Yaş >60 y Yaş >70yDüşük 5.7 11.8 4.8 3.9Orta-1 3.5 5.2 2.7 2.4Orta-2 1.2 1.8 1.1 1.2Yüksek 0.4 0.3 0.5 0.4
Ne demek Yüksek riskli hasta? • Ortalama yaşam beklentisi < 1 yıl• AML’ ye dönüşüm riski yüksek • IPSS’e göre: Orta II ve Yüksek risk grubu hastalar• WPSS’e göre: Yüksek ve Çok Yüksek risk grubu hastalar
Düşük %31Orta-1 %39Orta-2 %22Yüksek %8Greenberg PL et al. Blood. 1997;89:2079 IPSS Risk Kategori Dağılımı
Yüksek riskli hastayı belirlemek• WHO sınıfı, Kemik iliği blast oranı• Karyotipi• Sitopeni durumu• Transfüzyon ihtiyacı
Yüksek Riskli Hasta Tedavisi
Tedavi hedefleri• Yaşamı uzatmak (kaliteli yaşamı)• Progresyonu durdurmak• AML ye dönüşümü geciktirmek• Tam remisyon elde etmek• Minimal yan etki
MDS: Tedavi Seçenekleri• “En iyi destek tedavisi”, demir şelasyonu• Hematopoietik büyüme faktörleri• Immünsüpresif tedavi• Immünmodulatuar ilaçlar• Arsenik trioksit• Düşük doz kemoterapi• Epigenetik tedaviler• Farnesiltransferaz inhibitörleri• Yoğun kemoterapi• Allo-KHNDüşükÇok Yüksek
Myelodisplastik SendromEpigenetik veHipometile Edici Ajanlar
DNA METİLASYONU• Post-replikatif bir mekanizmadır• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır• DNA metiltransferaz görev alır• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir
MDS de Genlerin Hipermetilasyon Durumu• p15INK4A (~65%) – hücre siklus kontrolü• DAP kinaz (~47%) – Apoptozis• Frajil histidin triad (FHIT) geni• SOCS1 – sitokin regülasyonu• E-cadherin – adezyon• Alfa catenin (del 5q)
Hipometile Edici Sitozin AnaloglarıSitozin 5-metilsitozin 5-azasitidin 5-aza-2’-deoksisitidinDeoksiribozRiboz
• Desitabin ve Azasitidin 1964'te Çekoslovakya’da sentezlenmiştir1• Her iki ajan da 1960'lı yılların sonlarında (preklinik)2 ve 1970'li yıllarda (klinik)3 araştırılmıştır• Desitabin ve Azasitidin 2004 ve 2006 yılında MDS ve KMML için FDA onayı almıştır• Peki bu ilaçların geliştirilmesinde neden bu kadar gecikme oldu?1. Plimi and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2576, 19642. Piskala and Sorm. Coll. Czech. Chem. Commum. 29:2060, 19643. Hrodek and Vesely. Neoplasma 18:493, 1971
• 1980'li yıllarda yüksek dozlaro Lösemide azasitidin çalışmaları (kür başına 750-1500 mg/m2)o Desitabin için MTD kür başına 2000 mg/m2• Sonraki yıllarda daha düşük dozlaro MDS’de azasitidin (kür başına 525 mg/m2' - orijinal dozun 1/3 ila 1/4'ü) (Silverman)o Desitabin (kür başına 50-135 mg/m2' - orijinal dozun 1/20'si)
AZASİTİDİN
• Sitidin nükleozid analoğu• DNA ve RNA’ya inkorpore olur• 1-2 log düşük doz uygulamasındaoGeri dönüşümsüz DNA metiltransferaz inhibisyonu
Azasitidin çalışmalarıSC x 7 gün, 28 günde bir75 mg/m2 - 100 mg/m2 Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut)9221SC x 7 gün, 28 günde bir75 mg/m2 - 100 mg/m2 Faz IIKontrolsüz8921Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir75mg/m2 - 150 mg/m2 Faz I-IIKontrolsüz8421UygulamaDozDizaynÇalışma199319942002Yıl
Azasitidin Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımda İyileşme SağlarAZA 75 mg/m2/g x 7 g, 28 günde birN=179N=179Araştırıcı tarafından CCR tedavisi seçilmesiRandomizasyonYalnızca en iyi destekleyici bakımDüşük doz Ara-C (20 mg/m2/g x 14g, 28-42 günde bir)Standart KT (7+3)Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009AZA-001
Temel Klinik Karakteristik Parametreler ParametreAZA N=179CCRN=179Yaş (Medyan)≥ 65 (%)69687076FAB (%) RAEBRAEB-TKMML5834358353IPSS (%) Orta-1Orta-2Yüksek3434673948Fenaux. Lancet Oncology 20:223, 2009
Azasitidin Orta-2 ve Yüksek Riskli MDS'de Sağkalımı Artırırp=0.000124.5 ay15 ayAzasitidin (n=179)Konvansiyonel bakım rejimi (n=179)0 10 20 30 405 15 25 35Randomizasyondan itibaren geçen süre (ay) Sağkalım oranı (%)100806040200Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Primer Sonlanım Noktaları: Sonuçlar• Medyan sağkalım: o 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< 0.0001)o 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan hastalar vs CCR• Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatıro HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77) • 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: o %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001)Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Sekonder Sonlanım Noktaları: Sonuçlar• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süreo 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003• AML’ye kadar geçen süreo 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004• RBC Transfüzyon Bağımsızlığıo 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009;10:223–232
Devam RandomizasyonuFARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI SİKLUS 1-6AZA 5-2-275 mg/m2 SCAZA 5-2-550 mg/m2 SCAZA 575 mg/m2 SC Sikluslar her 28 günde birGün -21 to -1Başlangıç RandomizasyonuFaz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışmaAZA 575 mg/m2 SC q 28 veya 42.günLyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057
• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır.* Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşmeHastaların %’siEritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*†Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI: Hematolojik İyileşmeAza 5-2-2 Aza 5-2-5 Aza 5
DESİTABİN
Etki Mekanizması• Sessiz genlerin transkripsiyonu• Tümör baskılayıcı genlerin aktive olması• Malin hücrelere karşı immün yanıtın güçlenmesi• Hücre farklılaşmasının indüklenmesiSONUÇMetiltransferaz enzimini inhibe ederHİPOMETİLASYON
D-0007 ÇalışmasıDesitabin faz III tasarımıÇalışma 0007(N=170) Destekleyici Bakım + Desitabin(N=89)RANDOMİZASYON Destekleyici Bakım (N=81) Kantarjian.Cancer 106:1794, 2006.
D-0007 ÇalışmasıGenel bilgiler• Açık, randomize 1:1• 22 merkez• Hastalaro n=170o IPSS orta-1, orta-2 veya yüksek risk• Desitabin dozu 15 mg/m2 q8h (toplam: 45 mg/m2/g), 3 gün süreyle
D-0007 ÇalışmasıSonlanım noktaları• Çalışmanın birincil sonlanım noktalarıo Toplam yanıt oranı (tam ve kısmi yanıt)o AML dönüşümüne veya ölüme kadar geçen süre• Tedaviyi kesme kriterlerio Hastalığın ilerlemesi (>%30 blast oranı)o 6 kür sonrası kısmi yanıt alınamamasıo 8 kür sonrası tam yanıt alınamamasıo Tam yanıtın 2 kür devam etmemesi
D-0007 ÇalışmasıYanıt değerlendirmesi• Desitabine yanıt veren hastalarda (CR ve PR) AML’ye veya ölüme kadar geçen süre 17.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 9.8 ay olmuştur (p=0.01)• Desitabine yanıt veren hastalarda sağkalım 23.5 ay iken, yanıt vermeyen hastalarda 13.7 ay olarak belirlenmiştir (p=0.007)Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıTransfüzyon bağımlılığı• Desitabin grubunda yanıt veren hastalarda (CR ve PR) eritrosit ve trombosit transfüzyonuna bağımlılık ortadan kalkmıştır.01020304050600 1 2 3 4 5 6Hasta yüzdesiDesitabin Destekleyici bakımSiklusKantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.
D-0007 ÇalışmasıYaşam kalitesi• D-0007 çalışmasında Global Sağlık Durumu açısından değişiklikSiklus 1Siklus 2 Siklus 3Siklus 4Siklus 5Siklus 6Kantarjian H. et al. Decitabine Improves Patient Outcomes in Myelodysplastic Syndromes: Results of a Phase III Randomized Study. Cancer 2006;106:1794–80.-25-15-5515253545Başlangıçtan itibaren % değişiklikDesitabin (n=89) Destekleyici bakım (n=81)
D-0007 ÇalışmasıToksisiteToksisite görülen hastaların yüzdesiDesitabin (n=83) Destekleyici bakım (n=81)Hematolojik 3’üncü derece 4’üncü derece 3’üncü derece 4’üncü dereceNötropeni 10 77 25 25Trombositopeni 22 63 27 16Febril nötropeni 11 1 14 1Anemi 17 6 4 0Lökopeni 8 14 5 2Hematolojik olmayanAteş 5 1 0 1Hiperbilirubinemi 5 1 0 0Pnömoni 13 2 7 2Bulantı 1 0 4 0Konstipasyon 2 0 1 0Diyare 0 0 1 1Abdominal ağrı 2 0 4 0Oral mukozoda peteşi 2 0 1 0
ADOPT ÇalışmasıMiyelodisplastik Sendromlu Erişkinlere 4 Haftada Bir 5 Gün Süreyle Günlük Desitabin Uygulamasının Çok-merkezli Çalışması: Ayakta Tedavi İçin Alternatif Dozaj (ADOPT) ÇalışmasıDavid P. Steensma, Maria R. Baer, James L. Slack, Rena Buckstein, Lucy A. Godley, Guillermo Garcia-Manero, Maher Albitar, Julie S. Larsen, Sujata Arora, Michael T. Cullen ve Hagop KantarjianJ Clin Oncol. 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.6550.Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıÇalışma tasarımı• Çok merkezli, randomize olmayan, açık etiketli çalışma• Kuzey Amerika’dan 28 merkez, 99 hasta• ≥18 yaş; Medyan yaş 72 (34-87)• Kronik miyelomonositik lösemi dahil (BK<12x109/L) herhangi bir FAB alt sınıfına ait MDS tanısı konmuş (yeni veya sekonder)• Her 4 haftada bir, 5 ardışık gün süresince 1 saat süresi ile desitabin 20 mg/m2/gün IV infüzyonSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıSonlanım noktaları• Primer sonlanım noktasıo Toplam yanıt oranı (IWG 2006 yanıt kriterleri)• Sekonder sonlanım noktalarıo Sitogenetik yanıto Hematolojik iyileşmeo Yanıt süresio Sağkalımo Güvenliliko Transfüzyon ihtiyacıSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıIWG kriterine göre yanıt• 5 günlük desitabin tedavisi, hastaların yarısından fazlasında gösterdiği iyileşmeyle MDS hastalarında anlamlı klinik yarar sağlamıştır• Medyan kullanım siklus sayısı 5 (0-17)2006 IWG kriterine göre yanıtITT popülasyonuHasta sayısı YüzdeToplam tam yanıt oranı, CR+mCR 32 32Toplam yanıt oranı, CR+mCR+PR 32 32Toplam düzelme oranı, CR+mCR+PR+HI 50 51Stabil ya da daha iyi hastalık durumu oranı, CR+mCR+PR+HI+SD74 75CR 17 17HI 18 18Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıYanıt hızı ve süresi• İlk yanıtlar, vakaların %82’sinde 2. kürün sonunda gözlendi• Klinik iyileşme gösteren 50 hastanın %54’ü en iyi yanıta ilk 2 kürde ulaştı010203040501 2 3 4 ≥5CR/mCR/HI oranına sahiip hastalar (%) İlk yanıta ve en iyi yanıta kadar geçen süreSteensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özetiHastaların yüzdesiHematolojik olay 1-2’nci derece ≥3’üncü dereceNötropeni 1 31Trombositopeni 2 18Febril nötropeni 3 14Anemi 5* 12Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
ADOPT ÇalışmasıGüvenlilik verileri• Hastaların %10 ve daha fazlasında oluşan advers olayların özetiHastaların yüzdesiNonhematolojik olay 1’inci derece 2’nci dereceHalsizlik 26 5Bulantı 26 1Pireksi 17 0Diyare 12 0Anaroksi 12 0Kabızlık 11 0Pnömoni 1 11Kusma 10 1Üşüme 10 0Steensma D.P ve ark. J Clin Oncol 27:3842-3848.
Üç Kollu Desitabin Çalışması• Desitabin tedavi kollarıo 1 saat boyunca günde 10 mg/m2 IV x 10o 1 saat boyunca günde 20 mg/m2 IV x 5o Günde 20 mg/m2 SC (10 mg SC BID) x 5Kantarjian Blood 109:52, 2007
Üç Kollu Desitabin ÇalışmasıEtkinlik ve yan etki sonuçlarıParametre 5-gün IV 5-gün SQ 10 gün IVHasta sayısı 64 14 17CR elde edilen hasta sayısı (%) 25 (39) 3 (21) 4 (24)Kürlerin ortalama sayısı (dağılım) 5 (1-18) 8 (1-17) 9 (1-15)Terapinin ortalama süresi, ay 5.4 9.7 10.8Ortalama takip süresi, ay 6.5 15 15Tedavide kalan hasta sayısı (%) 39 (61) 3 (21) 6 (35)Granülosit iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x109/L)24 14 27Platelet iyileşmesine kadar ortalama gün (≥1x509/L)20 31 27Sonraki siklusa kadar olan ortalama gün 35 35 40Hospitalizasyon gerektiren siklus sayısı (%) 50 (12) 14 (14) 23 (23)
MDS'de DesitabinYoğun kemoterapiyle karşılaştırma
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesiToplamYoğun KemoterapiDesitabin Toplam/değerlendirilebilir 115 124% CR 46 44% PR 0 2% Ölüm 6 hafta içinde 13 33 ay içinde 23 8Kantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiSağkalım değerlendirmesiKantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: < 60 yaşKantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Desitabin vs Yoğun KemoterapiYanıt değerlendirmesi: ≥ 60 yaşKantarjian.Cancer 109: 1133; 2009
Myelodisplastik SendromYoğun Kemoterapi ve Transplantasyon
MDS için Allojeneik KHT1. Orta-2, yüksek risk hastalar: hemen transplantasyon2. Orta-1, düşük risko Progresyon olunca transplantasyono Progresyon tanımı:• Klinik olarak önemli sitopeni• % ilik blastlarda artış• Yeni kromozomal anormallik
EBMT MDS Alt komitesinin Retrospektif ÇalışmasıMDS’de RIC vs standart hazırlama (HLA-eş)RIC(n=215)Standart (n=621) pMedyan yaş 56 (27-72) 45 (18-67) <0.001NRM 3 yıl %22 %32 0.04Relaps 3 yıl %45 %27 <0.001DFS 3 yıl %33 %41 0.10OS 3 yıl %41 %45 0.70Martino et al., Blood 2006
MDS’de Allojeneik KHTTRM DFS (3y) RelapsMR (n=885) %37 %36 %36MUD (n=198) %58 %25 %41EBMT data: de Witte et al BJH 2000
Yeni arayışlar• Zebularine• Vorinostat• Depsipeptid(Romidepsin)• Etinostat• Panobinostat• DMTIs + Talidomid• DMTIs + Lenalidomid• DMTIs + Bortezomib• DMTIs + Gemtuzumab ozogamisin
Endikasyon• Vidaza ve Dacogen, o RAEB-1 ve RAEB-2 tedavisindeo Diğer MDS alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde ENDİKEDİR
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; (Değişik: 01/03/2011-27861/9 md. Yürürlük:11/03/2011)h) Azasitidin ve Decitabin;A. Miyelodisplastik Sendromda (MDS) görülen dirençli anemi tedavisinde;1- Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği, içinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir.
6.2.14.C- Özel düzenleme yapılan ilaçlar; 2- Azasitidin veya Decitabini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır. Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir. Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda bu durumu belirten yeni bir rapor düzenlenerek yalnızca 3 ay daha tedaviye devam edilir. Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir.
NCCN Kılavuzu (2012) Orta-2 ve yüksek riskte tedaviNCCN guidelines. http://www.nccn.org i li . // . .ORTA-2,YüksekYüksek-yoğunluklutedaviadayıTransplantadayı vedonör varRelapsolursaDesitabin/AzasitidinveyaKlinik çalışmaYüksek- yoğunluklu tedaviadayı değilAllojeneikhemopoetikkök hücretransplantı(HSCT)EvetYanıtYanıtyok veya relapsDesitabin / Azasitidin veyaYüksek-yoğunluklu tedaviveyaKlinik çalışmaHayırDesitabin/Azasitidin veyaKlinik çalışmaKlinik çalışma veyaDestekleyici bakımDevam et
Myelodisplastik Sendrom Yüksek Riskli Hasta Takip Ve Tedavisi
Yazar :
Dr. Fahri ŞAHİN
Yıl : 2012
Anahtar Kelimeler
Daha fazla görüntüle