Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
---|---|---|---|
01. | Kemik İliği Yetersizlikleri (aplastik Anemi, Saf Eritroid Dizi Aplazisi) Ve Myelodisplastik Sendrom | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
Kemik İliği Yetersizlikleri(Aplastik Anemi, Saf Eritroid Dizi Aplazisi)veMyelodisplastik SendromDr Selami Koçak TOPRAKAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi
Aplastik Anemi
Tanım• Aplastik anemi, anormal infiltrasyon ve retikülin lif artışı olmaksızın hiposellüler kemik iliği ve perifer kanda pansitopeni ile seyreden idiyopatik/idiyosenkrazik ya da kalıtsal bir kemik iliği yetersizliği hastalığıdır.
Özellikler• Yıllık insidans: 2-4/milyon• Her yaş grubunda görülebilir: Ancak genç erişkin ve 60 yaş üzeri olmak üzere iki grupta pik yapar.• Kİ’de tahmin edilebilir şekilde kalıcı ya da geçici aplazi yapabilen durumların AA ile karıştırılmaması gerekir: İlaç ya da … hastalık alakalı ilik aplazisi terimi daha uygundur.
NedenlerEdinsel• Sitotoksik ilaçlar• Radyasyon• GVHD• Aplastik kriz• Hemofagositik sendrom• Hiposellüler MDS ve AML• İdiyopatik/idiyosenkrazik aplastik anemi
NedenlerKalıtsal• Fanconi aplastik anemisi• Diskeratozis konjenita• Schwachman Diamond sendromu• Amegakaryositik trombositopeni
(İdiyopatik) Aplastik Anemi• Kemik iliğinin otoimmün bir hastalığı olarak kabul edilmektedir.• Hemen çoğu olguda altta yatan neden bulunamamaktadır.• Tetikleyici bir faktörün ön planda kuşkulanıldığı durumlarda -ki çok enderdir- kök hücre hasarının bu etkenin uyardığı idiyosenkrazik otoimmün mekanizmalarla oluştuğu düşünülür.
(İdiyopatik) Aplastik AnemiEn çok ilişkilendirilen etkenler:• İlaçlar (antibiyotik, antienflamatuvar, antikonvülzan, antitiroid, antidepressan, oral antidiyabetik, antimalariyal)• Virüsler (hepatit, parvovirus B19, vb)• Kimyasal toksinler (benzen, pestisitler, vb)
Klinik• Sitopeni alakalı klinik belirti ve bulgular görülür: Anemi-lökopeni (nötropeni)-trombositopeniEfor dispnesi, halsizlik, kanama eğilimi, kolay çürük oluşumu, diş eti kanaması, hipermenore, ateş, yineleyen enfeksiyonlar. Enfeksiyon etkeni çoğu kez bakteriyeldir.Uzamış nötropenide mantar enfeksiyonları da akla gelmelidir.• FM’de solukluk yanı sıra peteşi, ekimoz da görülebilir.• ORGANOMEGALİ VE LAP BEKLENMEZ.
Tanı• Tam kan sayımı, retikülosit sayımı• Periferik kan yayması• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi• Kemik iliği aspirasyonundan sitogenetik tetkik • CD55 ve CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme• Vitamin B12 ve folat düzeyleri• Karaciğer fonksiyon testleri• Viral seroloji (Hepatit A, B, C; EBV; CMV; HIV, parvovirus B19)• Anti nükleer ab ve anti-dsDNA• Akciğer görüntülemesi• Abdomen USG• Transfüzyon yapılacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini
• Pansitopeni, periferik yaymada: normositer-makrositer eritrositer seri, trombosit azlığı. Displazi-atipik hücre yoktur. Mutlak retikülosit sayısı düşüktür. • Kİ asp: Hücreden fakir. Kİ biyopsisi: Yağ dokusu artmıştır. İnfiltrasyon ve bağ dokusu artışı yoktur. Az sayıda normal hematopoietik hücre vardır. • Kİ sitogenetik incelemesi normaldir, bu yönüyle MDS’den ayrılmaktadır.• Akım sitometri ile periferik kanda CD55 ve 59 eksp incelenmesi PNH ile ayırıcı tanı için gereklidir. • İlik aplazisi yapabilen tüm durumlar: Maligniteler, bağ dokusu hastalıkları, vitamin eksiklikleri, vb.Tanı
Tanı• Kırk yaş altı tüm hastalarda Fanconi anemisi açısından çevresel kandan lenfosit kültürleri yapılarak diepoksibutan ve mitomisin C ile kromozom frajilitesi tayin edilmesi önerilir. Ancak, Fanconi anemili hastaların % 10 kadarında bu testler de yalancı negatif bulunabilmektedir.
Hastalık Şiddeti• Ağır aplastik anemi: Nt < 0.5 x 109/LPLT < 20 x 109/LDüz. retikülosit <%1(Üç bulgudan en az ikisi)Kİ hücreselliği < %25 %25-50 ise, hematopoietik elemanlar < %30
Hastalık Şiddeti• Çok ağır aplastik anemi: Nt < 0.2 x 109/LPLT < 20 x 109/LDüz. retikülosit <%1Kİ hücreselliği < %25 %25-50 ise, hematopoietik elemanlar < %30• Ağır olmayan AA: Çevresel kan kriterlerini karşılamayan geri kalan olgular.
Tedavi• Destek Tedavisi• Küratif (hedefe yönelik) tedaviler
Destek Tedavisi• Transfüzyon: Semptomatik anemi ya da kanaması olanlara transfüzyon yapılması uygundur. Kök hücre nakli adayı olanlara çok gerekmedikçe alloimmünizasyondan kaçınmak amacıyla sık eritrosit transfüzyonu önerilmez.Tüm ürünler transfüzyon alakalı GVHD önlenmesi amacıyla ışınlanmalı ve alloimmünizasyonu önlemek adına da lökosit filtrelenerek verilmelidir. PLT için sınır değer 10 x 109/L. Ateş varlığında iki katı olabilir.20 ünite ve üzeri ES almış ya da ferritin > 1000 ng/ml olanlarda demir şelasyonu başlatılmalıdır.
• Antimikrobiyal tedavi: En önemli exitus nedeni bakteri ya da mantar enfeksiyonlarıdır. Genellikle profilaktik ab gerekmemekle birlikte, enfeksiyon tablosundan kuşkulanıldığında kültür beklenmeden derhal antimikrobiyal tedavi eklenmelidir. • Büyüme faktörleri: Rutin kullanımında yarar görülmemiştir.• Kortikosteroid: ATG tedavisindeki ciddi allerjik yanetkilere karşı kullanılması dışında tedavi edici yeri yoktur.Destek Tedavisi
Ağır olmayan AA tedavi
Ağır olmayan AA• ES ya da PLT süsp transfüzyon gereksinmesi yok: Hastanın yaşam sitili nedeniyle tedavi gerekmediği sürece tam kan sayımı ile izlem, tedavi için acele edilmeye gerek yok.• ES ya da PLT süsp transfüzyon gereksinmesi var: ATG-siklosporin (sadece siklosporin de olabilir)Yanıt VAR: Ağır AA gibi siklosporin idame (6 ay)Yanıt YOK: < 50 y, transplantasyon düşünülebilir (?)Yeniden ATG-siklosporinVe ağır AA algoritması izlenir
Ağır Aplastik Anemi
Ağır AA Tedavisi• ≤ 40 yHLA uyumlu kardeş var: Allo txHLA uyumlu kardeş yok: → ↓• > 40 y: ATG-siklosporinYanıt var: Siklosporin idame, 6 ay-1 yıl.Yanıt yok: < 50-60 y ise (performans iyi): Allo txYanıt yok: Yeniden ATG-siklosporin denenir.Yanıt yok: Deneysel çalışmalar, belki yeniden ATG-siklosporin
(Edinsel) Saf Eritroid Dizi Aplazisi
ÖZET TANIM-TEDAVİ• Edinsel saf eritroid dizi aplazisi (ESEDA), normokrom normositer anemi, eritroid seri öncüllerinin izlenmemesi haricinde normal bir kemik iliği olması, retikülosit sayısının sıfır ya da çok düşük olması, normal lökosit ve trombosit sayısı ile karakterize bir hastalıktır.• Birincil ya da başka hastalıklara ikincil olabilir.• Bilinen bir hastalığa ikincil geliştiyse altta yatan hastalığın tedavisi gerekmektedir.• Birincil olgularda ise immünosüpresyon (prednizolon, siklosporin, vb) uygulanmaktadır.
Tanım• Normokrom normositer anemi• Retikülositopeni• Kİ’de normal myelositer-megakaryositer seri hücreleri• Kİ’de eritroid seri ve öncülleri yok, az.• Ender
Etiyoloji• Herhangi bir neden yok-bulunamamışsa: Birincil• İkincil:Parvovirus B19 enfeksiyonuLenfoproliferatif hastalıklarLGL (büyük granüllü lenfositik lösemi)MDSTimomaOtoimmüniteKollajen doku hastalıklarıSolid tümörlerRekombinant insan eritropoietin kullanımı alakalı antieritropoietin ab gelişimi ileİlaçlarABO uyumsuz allojeneik kök hücre nakli
TANI• Tam kan sayımı, PY, retikülosit sayımı• Kİ aspirasyon ve biyopsisi• Biyokimyasal tetkikler (Kc ve böbrek fonksiyon testleri başta olmak üzere)• ANA• Virolojik testler (Parvovirus B19 ve diğerleri)• Radyolojik görüntüleme (Timoma ve lenfoid maligniteleri saptayabilmek adına)• Kİ’den sitogenetik inceleme, T hücre reseptör analizi (klonalite), akım sitometrik analiz (lenfoid maligniteleri dışlayabilmek adına)
TEDAVİ - I• Altta yatan herhangi bir neden saptanamayan hastalarda spontan düzelmeye (%10-12) fırsat verme adına yaklaşık 1 ay tedavisiz izlenebilmektedir.• Bu bekleme döneminde gerektiğinde eritrosit süspansiyonu tx yapılmalıdır.• Ayrıca, hastalığı tetikleyebileceği düşünülen tüm ilaç vb kesilmelidir.
• Parvovirus B19 enfeksiyonu saptanan hastalarda 2-3 hafta içinde düzelme izlenmezse, virusa karşı nötralizan antikorlar içermesinden dolayı IVIg (400 mg/kg/gün X 5 gün) tedavisi düşünülebilir.• ABO kan grubu uyumsuz allojeneik kök hüre nakli sonrası gelişen hastalıkta ise; spontan iyileşme genellikle olmaktadır. Olmaz ise; plazma değişimi, immunoadsorbsiyon, KS, eritropoietin, anti CD20, IVIg tedavileri düşünülebilir.TEDAVİ - II
• Timoma için cerrahi tedavi düşünülebilir, ancak ek olarak immünosüpressif (IS) tedavi de gerekmektedir. • Timoma ve eritropoietin kullanımı sonucu gelişen hastalıkta uygun zamanda başlanan IS tedavi yararlı olmaktadır: Gecikilmemelidir• Altta yatan neden biliniyorsa bu hastalığın tedavisi genellikle ESEDA’nın da tedavisini sağlamaktadır. Ancak, uygun tedaviye karşın düzelme görülmezse (>1ay) Istedavi geciktirilmemelidir. TEDAVİ - III
• Primer hastalık durumunda prednizolon 1 mg/kg/gün dozunda po başlanıp, yanıt alınana kadar devam edilir. • 12 hafta sonunda yanıt alınamayanlarda bu tedavi daha uzun sürdürülmemelidir.• Yanıt için: Hct düzeyi %35’e ulaştığında KS dozu yavaşça azaltılarak tedavi 3-4 ay içinde sonlandırılır. KS yanıt oranı: %50-70 civarındadır. • KS yan etkisi ve ilaç azaltımı sürecinde nüks önemli sorunlardır. Tek başına ya da KS’e ek siklosporin (3-12 mg/kg/gün) tercih edilmektedir. TEDAVİ - IV
Tedavi - V• HLA tam uyumlu kardeş/akraba vericisi olan seçilmiş, dirençli olgularda hematopoietik kök hücre nakli düşünülebilecek bir diğer tedavi seçeneğidir.
Destek Tedavisi• Kronik ES transfüzyonu alan olgular demir yüklenmesi açısından izlenmeli, gerektiğinde şelasyon tedavisi başlanmalıdır. • Uzun süreli İS tedavi alanlarda fırsatçı enfeksiyonlar, tbc, Pneumocystis profilaksisi düşünülmelidir
Myelodisplastik Sendrom
Tanım• Bu hastalık, hematopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığı olup, oldukça heterojen bir yapıya sahiptir.• Genellikle inefektif bir hematopoiezis (eritropoiezisdeki bozukluk daha belirgin) ve değişken derecelerde AML’ye transforme olabilme yatkınlığı içermektedir.• ABD’de tüm yaş gruplarında görülme sıklığı 3-5/100 bin iken, 70 yaş üzerinde bu oran: 22-45/100 bin olmaktadır.
Yaklaşım• MDS heterojen bozukluklar içerdiğinden tedavide standart bir yaklaşım yoktur. • Uygun tedavi seçenekleri hasta ilişkili faktörler (hasta tercihi, hastanın performans durumu, yaş ve eşlik eden morbiditeler) ve hastalık ile ilişkili faktörlerden (sitogenetik durum, sitopenilerin sayısı, kemik iliği blast sayısı ve transfüzyon gereksinimi) etkilenir.
EtiyolojiKonjenital yatkınlık Edinsel• Konstitusyonel genetik bozukluklar:• Down S (+21), • Trizomi 8 mozaizim, • Ailevi -7• Nörofibromatozis 1• Germ hücre tümörleri (embriyonel disgenezis)• Konjenital nötropeni (Kostmann veya Shwachman-Diamond S)• DNA tamir bozuklukları• Fankoni a,• Ataksi telanjiektazi• Bloom S• Xeroderma pigmentozum• Mutajen detoksifikasyonu (GSTq1-null)• Yaşlılık• Mutajen maruziyet• Genotoksik tedavi• Alkilleyiciler• Topoizomeraz II interaktif ajanlar• Hematopoetik hücre transplantasyonu• Çevresel/mesleksel (örn. Benzen)• Tütün kullanımı• Aplastik anemi• Paroksismal nokturnal hemoglobinüri• Polisitemia vera• Obesite
Klinik görünüm• Spesifik bir semptom ve bulgusu yok.• Pek çok hasta asemptomatik• Anemi ilişkili halsizlik, güçsüzlük, egzersiz intoleransı, baş dönmesi, kognitif bozulma • Enfeksiyon, kolay berelenme ya da kanama
Klinik görünüm• Otoimmun anormallikler-kutanöz vaskülit ve monoartiküler artrit• Perikardit, plevral effüzyon, cilt ülserleri, miyozit, periferal nöropati, saf eritroid aplazi• Konnektif doku hastalığı-polikondrrit, polimyalji romatika, Raynoud fenomeni ve Sjögren S, enflamatuvar barsak hastalığı, pyoderma gangrenozum, Behçet hastalığı ve glomerulonefrit
Tanı-ayırıcı tanı testleri• Tam kan sayımı, retikülosit sayımı• Çevresel kan yayması• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi• Kemik iliğinden sitogenetik inceleme• CD55, CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme• Vitamin B12 ve folat düzeyi• Karaciğer fonksiyon testleri• Viral seroloji• Anti-nükleer antikor ve anti-dsDNA• Transfüzyon alacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini
Laboratuvar Bulgusu• Anemi: Genelde düşük retikülosit• Bisitopeni/pansitopeni: % 50 hastada• Tek seri eksikliği hastaların genelde %5’inde• Trombositopeni % 25’inde• Trombositoz ender (5q sendromu veya 3q21q26 sendromuna-t(1;3), inv(3), t(3;3) eşlik eder)
Periferik yayma Kemik iliğiEritrositler:Makroovalositoz, bazen mikrositer, normositer, eliptosit, akantosit, stomatosit, gözyaşı hücresi, çekirdekli eritrosit, bazofilik noktalanma, Howel-Jolly cisimcikleriEritroid seri:Megaloblastoid eritropoez, nükleer tomurcuklanma, yüzük sideroblastlar, intranükleer köprüleşme, karyoreksis, nüklear fragmantasyon, sitoplazmik vakualizasyon, çoklu nükleasyonLökositler:Psödopelger Hüet anomalisi, auer çubukçukları, hipolobulasyon,nükleer çizgilenmeler,, hipersegmentasyon, yüzük şeklinde çekirdekçikMiyelositer seri:Granülasyonda bozulma, myelositer seride duraklama, monositoid formda artış, immatür öncülerin anormal lokalizasyonu (ALIP)TrombositlerDevHipo/agranülerMegakaryositler:Mikromegakaryosit,Büyük mononüklear formlar, hipogranülasyon, çok sayıda küçük nükleuslar
• Patolojik sideroblast: >5/hücre demir granülü• Ringed (Halka-yüzük) sideroblast: Nüklear yarığın >1/3 ünden fazlasını işgal eden 10 demir granülü
Pelger Hüet Anomalisi
DSÖ sınıflamasıHastalık İlikte blast Klinik görünümSitogenetik anormallikRefrakter anemi (RA), R Nötropeni,; R trombositopeni< % 5Anemi; Nötropeni; trombositopeni% 25RA ring sideroblastlı (RARS)< % 5 Anemi, eritroid öncüllerin ≥% 15 yüzük sideroblastlar% 5- % 20MDS izole del(5q) (5q- sendromu)< % 5Anemi, normal trombositler (PLT↑)% 100Refrakter sitopeni çok serili displazi (RCMD)< %5Bisitopeni ya da pansitopeni±% 15 ring sideroblastlar% 50Blast artışlı RA-1 % 5-9Sitopeniler ± PK blastlar (<%5)% 30- % 50Blast artışlı RA-2% 10-% 19, auer cisimciğiSitopeniler, PK blaslar (<%5)% 50- % 70MDS, sınıflandırılamayan< %5Nötropeni veya trombositopeni% 50
• Refrakter anemi: Hb < 10g/dl• Refrakter trombositopeni: Trombosit <100.000/mcl• Rekrakter nötropeni: MNS < 1800/mcl
5q sendromu özellikleri• Kadınlarda sık• Ortanca yaş 74 yıl• Transfüzyon bağımlı anemi• Nötropeni, trombositopeni sıklığı az• Normal veya artmış trombosit sayısı• Kİ de hipolobule mikromegakaryositler• Lösemiye dönüşüm sıklığı düşük (% 5,7)• Prognoz görece iyi.
MDS Ayrıcı tanı• Makrositer anemi nedenleri• Aplastik anemi• Myelofibrozis• KML• HIV enfeksiyonu• Bazı ilaçlar: Valproik asit, mycofenolate mofetil, ganciclovir, alemtuzumab, Cu eksikliği, Zn fazlalığı• Akut lösemi
AA ile hiposellüler MDS ayırımı• % 8-25 olguda hiposellüler MDS (Kİ sellülarite <%25)• Klonal kromozomal anormallikler (örn:5q-, -7 gibi) MDS de görülür• Displazi MDS’de dikkat çeker
Skor değeriPrognostik değişken0 0.5 1 1.5 2 3 4Kemik iliği blast (%)≤2 >2-<5 5-10 >10Sitogenetik Çok iyi İyi Orta Kötü Çok kötüHb (10g/dl) ≥10 8-<10 <8Trombosit(x109/mm3)≥100 50-100 <50Mutlak nötrofil say(x109/mm3)≥0,8 <0,8Çok İyi: Y, del(11q), İyi: Normal, del(5q), del (20q), del(12p), Orta: del(7q), +8, +19, i(17q), diğer tek veya çift bağımsız klonlar Kötü: -7, inv(3)/t(3q), -7(del(7q), kompleks 3 anomali; Çok kötü: Kompleks >3 anomali
IPSS’e göre sağkalım ve lösemiye dönüşümRisk grubu Skor Ortalama yaşam (yıl)AML ye dönüşüme kadar geçen süre Çok düşük ≤1,5 8,8 >14,5Düşük >1,5-3 5,3 10,8Orta >3-4,5 3,0 3,2Yüksek >4,5-6 1,6 1,4Çok Yüksek >6 0,8 0,7
Düşük risk tedaviSemptomatik+- Bekle-GörSerum EPO düzeyive Eritrosit transfüzyon ihtiyacını değerlendirsEPO <500U/Lve/veyaeritrosit tranfüzyonihtiyacı < 2/ayhuEPO +/- G-CSFsEPO >500U/Lveeritrosit tranfüzyonihtiyacı ≥ 2/ayİmmunsupresif tedaviİmmunmodülatör ajanlarHipometilasyon ajanlarKlinik çalışmaDeğerlendirYanıt yok
Orta ve Yüksek riskli 1-Yüksek yoğunlukta tedavi için uygun olan hastalar allojeneik hematopoetik hücre nakli için değerlendirilmelidir•Donör varsa: Allojeneik kök hücre nakli yapılmalı•Donör yoksa ya da nakle uygun değilse– Hipometilasyon yapan ilaç içeren rejimler – AML benzeri tedaviler uygulanabilir2-Yüksek yoğunlukta tedavi için uygun olmayan hastalara •Hipometilasyon yapan (Azasitidin, Decitabin) ilaç içeren rejimler •Düşük doz kemoterapi•Destek tedavisi veya deneysel tedavi uygulanabilir
İmmunsupresif tedavi kime önerilir? (ATG-CsA)• Yaş <70 yıl• IPSS düşük veya orta-1• HLA-DR15 pozitifliğinde • Kemik iliği hiposellülaritesi olan• Normal sitogenetik risk grubundaki • Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) klonu olan hastalarda kullanıldığında tedavi başarısını arttırabilir.
İmmunmodülatör ajanlar(Lenalidomide-thalidomide)• Düşük/orta I risk grubunda, semptomatik sitopenisi (tek ya da çok seri) olan hastalarda– sEPO>500 U/L olan, immunsupresif tedaviye uygun olmayan veya immunsupresif tedaviye yanıtsız olan anemik olgularda – Trombositopeni ve nötropenisi olan olgularda• İzole 5q delesyonunda ± diğer anormalliklerle beraber• Allojeneik kök hücre nakli adayı olabilecek hastalarda öncelikle nakil yapılması planlanmalıdır.
Hipometile edici ajanlar(Azasitidin-Decitabin)• Düşük/orta I risk grubunda, sitopenisi (tek ya da çok seri) ya da semptomatik anemisi olan hastalarda– sEPO>500 u/L olan, immunsupresif tedaviye uygun olmayan veya immunsupresif tedaviye yanıtsız olan anemik olgularda – Trombositopeni ve nötropenisi olan olgularda– sEPO<500 Ü/L ve EPO’ya yanıtsız olan olgularda
Destek tedaviler• Transfüzyon• Demir şelasyon• Enfeksiyonlardan korunma