| Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
|---|---|---|---|
| 01. | Pihtilaşma Bi̇yoki̇myasi | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
PIHTILAŞMA BİYOKİMYASI Doç. Dr. SELDA TELO 1
Hemostaz Damar bütünlüğünün bozulmasına bağlı olarak meydana gelen kanamanın durmasına hemostaz denir. Hemostaz, kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Bir damar zedelendiği ya da yırtıldığında damar duvarı ve kandaki çeşitli mekanizmalar harekete geçerek kanın damar dışına çıkmasını engeller ve hemostaz sağlanır. kan damarları doku faktörleri plazma faktörleri trombositler birlikte görev görür 2
3 • Damar endoteli • Trombosit tıkacı - Trombosit aktivasyonu -Trombosit salgısı ve agregasyonu • Pıhtılaşmanın aktivasyonu – İntrensek yolak – Ektrensek yolak • Pıhtının çözülmesi (Fibrinolizis) • Düzenleyici mekanizmalar Hemostaz
KAN DAMARLARI TROMBOSİTLER PIHTILAŞMA PROTEİNLERİ FİBRİNOLİTİK SİSTEM HOMEOSTAZ BİLEŞENLERİ DENGE HALİNDEDİR Da ma r iç i p ıht ıla şm a Kontrolsüz kanama 4
5 Kan ve dokularda pıhtılaşmayı etkileyen birçok faktör bulunmaktadır. Bunlar prokoagülan (pıhtılaşmayı sağlayan) ve antikoagülanlar (pıhtılaşmayı inhibe eden) Kan pıhtılaşması bu iki grup madde arasındaki dengeye bağlıdır. Normalde antikoagülanlar baskındır ve kan pıhtılaşmaz; fakat damar zedelendiğinde prokoagülanlar baskın hale gelir ve pıhtı oluşur.
Damar yapısı P la te le tl e r Koagulasyon sistemi F ib rin o lizis Hemostasis 6
7
PRİMER HEMOSTAZ Başlıca trombositler ve von Willebrand faktör (vWF) ‘ü içerir Trombosit tıkacının oluşması ile sonuçlanır Endotel hasarının küçük olduğu durumlarda kanamanın durması için yeterlidir. Primer hemostatik cevap damar düz kas hücrelerinin glikozaminoglikan ve kollajen liflerinde gerçekleşir. Hasar daha büyük ise, sekonder hemostaz devreye girer. Yaklaşık yirmi farklı plazma proteinin katıldığı koagülasyon işlemi sekonder hemostaz olarak tanımlanır. 8
Hemostatik Mekanizma Hemostaz üç basamaklı bir işlem sonucu gerçekleşir. 1) Primer hemostatik tıkaç fazı : Hasarlanmış endotel hücreleri ve plateletlerin etkileşimi sonucu oluşur. 2) Koagulasyon fazı : Platelet iskelesi üzerinde trombin ve fibrin oluşumu ile sonuçlanır. 3) Stabil fibrin fazı : Fibrin molekülleri arasında peptid bağlarının oluşumu ile sağlam fibrin ağı oluşturulur. 9
Primer hemostatik tıkaç fazı Lokal Vasokonstriksiyon Adezyon Agregasyon Unstable Plak (Tıkaç) 10
Trombositlerin aktivasyonu Başlıca 3 ana olay sözkonusudur: ◦Kan damarlarında açığa çıkan kollajene yapışma ◦İçerdikleri taneciklerin içeriğinin salınması (güçlü bir vazokonstriktör olan tromboksan A2 ve ADP) ◦Agregasyon 11
Hasarlanmış damarda gelişen koagulasyon olayları Plateletlerin subendotelyal doku ile teması Adezyon ve agregasyon ADP, TXA2 vs. salınması Hasarlı yüzeyin erken dönemde primer- unstable(platelet) tıkacı geç dönemde sekonder-stabil fibrin tıkacı 12
13 Trombositler kollajene Von Willebrand Faktörü(vWF) aracılığıyla bağlanır. vWF endotel hücreleri tarafından plazmaya salgılanan bir glikoprotein olup, faktör VIII’i kararlı hale getirir ve kollajen ile subendotele bağlanır. Trombositler, yüzeyindeki bir glikoprotein kompleksi (GPIb) yoluyla vWF’ne bağlanır.
14 c o l l a g e n W O U N Dv W F e n d o t h e l i u m p la t e le t P L s u r f a c e C a C a V a X a
15 Kollajene yapışan trombositler şeklini değiştirir ve subendotele yayılır. Kollajene ve vWF’e bağlanma ile ortaya çıkan uyarılar trombosit aktivasyonuna sebep olur. ve depo taneciklerinin içeriklerini salıverir. Aktive olmuş trombositler bir trombosit kümesi oluşturmasının yanısıra anyonik fosfolipidleri yoluyla pıhtılaşma şelalesinde faktör II ve X’un aktivasyonlarını hızlandırır.
16 Agregasyon yapan tüm ajanlar trombosit yüzeyini fibrinojenin GPIIb-IIIa’ya bağlanacağı şekilde değişikliğe uğratır. Fibrinojen birbirine bitişik aktifleşmiş trombositleri bir diğerine bağlayarak bir trombosit kümesi yapar.
Platelet Function 17
18
19 Platelet Adhesion •shape change • release ADP release Platelet Aggregation Coagulation •Fibrin formation 3 sec 10 sec 5 min
ENDOTEL HASARI Kollajenin açığa çıkması VAZOKONSTRİKSİYON PLATELET REAKSİYONLARI gevşek trombüs stabil trombüs FİBRİN K O A G Ü L A S Y O N K A S K A D I FİBRİNOLİTİK SİSTEM A N T İ K O A G Ü L A N S İ S T E M 20
Hemostasis 21 BV Injury Platelet Activation Plt-Fusion Blood Vessel Constriction Activation of Coagulation Cascade Stable Hemostatic Plug Thrombin, Fibrin Reduced Blood flow Tissue Factor Primary hemostatic plug Neural
SEKONDER HEMOSTAZ Pıhtılaşma faktörlerinin ardışık olarak aktive olmasını takiben fibrinojenin fibrine dönüşümü ve fibrinin polimerize olarak fibrin pıhtısını oluşturmasını kapsar Pıhtılaşma kaskadı bir faktörün bir sonrakini aktive etmesi ile ilerler 22
SEKONDER HEMOSTAZ Pıhtılaşma proteinlerinin büyük bölümü serin proteaz yapısında olup, plazmada inaktif öncüller (zimojen) olarak bulunur ve proteaz ayrılması ile aktif hale geçerler Romen rakamları ile ifade edilen pıhtılaşma faktörlerinin aktif olanlarında “ a “ harfi yer alır 23
24 İntrinsik yol ve Ekstrinsik yol olmak üzere iki yol fibrin pıhtısı oluşumuna yol açar. Fizyolojik olmayan yüzeylerle temas: İntrinsik yol Doku faktörü ile aktivasyon: Ekstrinsik yol Koagülasyon çok düşük seviyelerde sürüp giden bir olaydır. Önemli bir aktivasyon olmaması halinde hemostaz etkilenmez. Koagülasyon sisteminin aktiflenmesinde iki önemli yol vardır:
25 Ortak son yol: Bu yollar, protrombinin trombine etkinleştirilmesi ve fibrin pıhtısı yapmak üzere fibrinojenin trombinle kataliz edilen kırpılmasını içeren ortak son yol'da birleşirler. İntrinsik, ekstrinsik ve ortak son yollar karmaşık olup birçok farklı proteini kapsar.
26 Bu proteinler genel olarak beş tip halinde sınıflandırılabilir; 1. Serine bağımlı proteazların zimojenleri (FXII, FXI, FIX, FVII, FX, FII) 2. Kofaktörler (FVIII, FV) 3. Fibrinojen (FI) 4. Fibrin pıhtısını kararlı hale getiren bir transglutaminaz (FXIII) 5. Düzenleyici ve diğer proteinler
İntrinsik yol Extrinsik yol Ortak yol Fibrin Pıhtısı KOAGULASYON SİSTEMİ 27
Faktör Sık Kullanılan adı I Fibrinojen II Protrombin III Doku Faktörü IV Ca +2 V Proakselerin, akselaratör globulin VII Prokonvertin, kotromboplastin VIII Antihemofilik faktör A IX Antihemofilik faktör B,Christmas faktörü X Stuart Power faktörü XI Plazma tromboplastin antesedanı (PTA) XII Hageman faktörü XIII Fibrin stabilize edici faktör 28
29 K Vitaminine bağımlı faktörler Vitamin K’nın başlıca rolü, çeşitli kan pıhtılaşma faktörlerinin posttranslasyon modifikasyonu ile ilgilidir. K vitamini, pıhtılaşma faktörlerinin belli glutamik asit birimlerinin karboksilasyonunda koenzim olarak işlev görür.
30 Faktör II, VII, IX, X ve protein C ile protein S gibi karaciğerde inaktive prekürsörler olarak sentez edilir. Pıhtılaşma faktörlerinin inaktif formdan aktif forma dönüşmeleri spesifik glutamate parçacıklarının kullanıldığı ** posttranslational modifikasyon işlemlerini gerektirmektedir. Bunun için K vitaminine ihtiyaç vardır Bu durum, tromboembolik olayların profilaksi ve tedavisinde K vitamini antagonistlerinin kullanımına imkan tanır. Karboksillenmemiş proteinler Ca+2 bağlayamaz ve hücre membranlarındaki fosfolipi yüzeylere bağlanmaz
31
İntrinsik Yol İntrinsik yol faktör XII, XI, IX, VIII ve X ile prekallikrein, yüksek molekül ağırlıklı (HMW) kininojen, Ca2+ ve trombosit fosfolipidlerini rol aldığı bu yolun sonunda faktör X aktiflenmektedir(Xa). FXII’nin aktivasyonu kanın yabancı bir yüzeyle teması ile başlar. Bu yüzey invitro olarak bir cam, silikon veya plastik olabilir. İn vivo olarak da kollajendir. 32
33 Faktör XII, kallikreinin yaptığı proteolizle faktör XIIa'ya Faktör XIIa: ◦faktör XI’i XIa’ya etkinleştirir. Faktör XIa, Ca 2+ varlığında faktör IX'u faktör IXa etkinleştirir. Faktör IXa ise FVIIIa ile birlikte faktör X’u Faktör Xa‘ya dönüştürür. Faktör VIII:Faktör VIII, çok küçük miktarda trombinle faktör VIIIa vermek üzere etkinleştirilir.
PIHTILAŞMA KASKADI Ekstrensek yol Doku faktörü VII VIIa Yüzey teması XII XIIa XI XIa IX IXa VIIIa, Fosfolipid, Ca++ X Xa Va, Fosfolipid, Ca++ Protrombin (II) Trombin (IIa) Fibrinojen Fibrin (soluble) Fibrin (insoluble) XIII XIIIa 34
Pıhtılaşma mekanizmasını başlatan ekstrensek yol 35
Ekstrinsik Yol Doku faktörü (TF) tarafından hızla aktive olan bir yoldur. Doku faktör, bir lipoproteindir. Primer olarak endotel hasarlanması ile salınmaktadır. Ayrıca trombositler ve monosit/makrofajlar tarafından da sentezlenmektedir. Ekstrinsik yol doku faktörü, faktör X ve VII ve Ca2+’u kapsar. 36
Ekstrensek ve intrensek yollar arasındaki etkileşim Ekstrensek ve intrensek yol aynı anda başlar. Doku faktörü ekstrensek yolu başlatırken, faktör XII ve trombositlerin damar duvarındaki kollajenle teması intrensek yolu aktive eder. 37
Kan Pıhtılaşmasının Son Ortak Yolu FXa intrinsik ve extrinsik yolların birleştiği noktada görülür ve kan pıhtılaşmasının son ortak yoluna götürür. İntrinsik veya ekstrinsik yolda üretilen FXa son ortak yolda protrombin'i (faktör II) trombin'e (faktör IIa) çevirir, bu da daha sonra fibrinojeni fibrine döndürür. Protrombini trombine çeviren protrombinaz kompleks; FXa FVa Ca+2 Fosfolipidten oluşmaktadır. 38
Her iki aktivasyonun nihai hedef olan Protrombin Trombin oluşumu ile aktivasyon bitmez; aksine başlangıçtaki kısmen zayıf reaksiyonlar trombinin geri beslemesi ile çok hızlı bir seyir kazanır. (FV, FVIII ve FXI re-aktivasyonu için trombine gerek vardır). Koagulasyon (pıhtılaşma) fazı
Koagülasyon
Coagulation: 41 Intrinsic 12,11,9,8 (aPTT) Extrinsic-7 (PT) Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Common Path (TT) FX FXa
42 Protrombin (FII): Protrombin tek zincirli bir glikoprotein olup karaciğerde sentezlenir. Protrombin trombosit zarı üzerinde faktör Va ve Xa karmasına bağlanınca, etkin, iki zincirli trombin molekülü vermek üzere iki noktadan faktör Xa tarafından kesilir.
43 Fibrinojenin Fibrine dönüşümü trombin tarafından katalizlenir. Fibrinojen suda çözünen bir glikoproteindir. ilk fibrin pıhtısı nispeten zayıftır, sadece fibrin monomerlerinin kovalan olmayan birlikteliği ile bir arada tutulur. Trombin, faktör XIII’ü faktör XIIIa'ya da çevirir. Bu faktör, proteolize direnci arttırılmış çok daha kararlı bir fibrin pıhtısı sağlar.
Clot formation & retraction 44 Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer Cross Linked Fibrin Thrombin F-XIIIa
45 Fibrinoliz Hemostatik tıkacın oluşumunu damar duvarının onarılması ve fibrinoliz adı verilen pıhtının çözünmesi izlemektedir.
46 Plazmin: Fibrin pıhtıları plazmin ile çözünür. Damar endoteli, ekstrensek aktivatör olan doku plazminojen aktivatörü (t-PA) sentezleyerek plazminojenin plazmine dönmesini sağlar. Bu şekilde fibrinolizin başlaması uyarılır. Fibrin ve fibrinojenin yıkılmasından esas olarak sorumlu olan plazmin, dolaşımda etkin olmayan zimojeni olan plazminojen halinde bulunur.
47 Fibrinolizin Kontrolü: Endotel hücreleri tarafından sentezlenen Plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) t-PA’yı inhibe eder. alfa2- antiplazmin ise aktif plazmini inhibe eder.
Pıhtılaşmayı düzenleyici faktörler von Willebrand factor associated with subendothelial connective tissue; serves as a brigde between platelet glycoprotein GPIb/IX and collagen Protein C activated to protein Ca by thrombin bound to thrombomodulin; then degrades factors VIIIa and Va Protein S acts as a cofactor of protein C; both proteins contain gla residues Thrombomodulin protein on the surface of endothelial cells; binds thrombin, which then activates protein C Antithrombin III most important coagulation inhibitor, controls activities of thrombin, and factors IXa, Xa, XIa and XIIa 48
Normal damar sisteminde pıhtılaşmanın önlenmesi, intravasküler antikoagülanlar 1- Endotelin düzgünlüğü; intrensek pıhtılaşma sisteminin aktivasyonunu önler, 2- Glikokaliks tabakası; pıhtılaşmanın aktivasyonunu engeller; Endotel hücreleri üzerindeki bulunan negatif yük, kendisi gibi negatif yüklü kan hücrelerini endotelden uzaklaştırarak pıhtı oluşumunu engellemektedir. 3- Trombomodulin; trombini bağlar. (trombomodulin endotel yüzeyinde bulunur) 4- Trombomodilin-trombin kompleksi; protein C'yi aktive eder bu da, faktör V ve VIII'i inaktive ederek antikoagülan etkinlik gösterir. 49 Bu faktörler normal damarda pıhtı oluşmasını engeller Antikoagülan (normalde baskın)
Dolaşımdaki Trombin Derişiminin Dikkatle Denetlenmesi Zorunludur Bu iki şekilde başarılır. Trombin, dolaşımda etkin olmayan öncülü olan protrombin halinde bulunur. Trombin etkinliğinin denetlenmesinde ikinci yol oluşan herhangi bir trombinin dolaşımdaki inhibitörler tarafından etkisizleştirilmesi olup bunların en önemli olanı antitrombin III’ tür. 50
Antitrombin lll'ün endojen etkinliği heparin gibi asidik proteoglikanların varlığı halinde büyük ölçüde şiddetlendirilir. Bu olay klinikte pıhtılaşmanın inhibisyonu için heparin kullanılmasının temelini oluşturur. 51 Kalıtsal Antitrombin III eksikliği bulunan kişiler venöz tromboz geliştirmeye yatkındır. Bu, insanda pıhtılaşma sisteminin normalde dinamik bir denge halinde olduğuna kanıt sağlar.
Trombin pıhtılaşmada görev yapan diğer düzenleme mekanizmalarına katılır Trombin, endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir glikoprotein olan trombomodülin ile birleşir. Oluşan karma, protein C’yi aktif protein Ca’ya çevirir. Protein Ca bir kofaktör olan protein S ile birlikte faktör Va ve VIIIa’yı yıkıma uğratır ve bunların pıhtılaşmadaki etkilerini sınırlar. Protein C ve S’de kalıtsal bir eksiklik bulunması venöz tromboza neden olabilir 52
53 Hemostazın evrelerini ölçmek için bir grup laboratuar testi vardır.Bu testler; Trombosit sayımı Kanama zamanı Aktive kısmi tromboplastin zamanı (APTT) Protrombin zamanı(PT) Trombin zamanı(TT) Fibrinojen derişimi Fibrin yıkım ürünlerini kapsar.
54 aPTT intrinsik, PT ekstrinsik yolu değerlendirir. Warfarin gibi antikoagülanların etkinliğini ölçmede PT kullanılırken, Heparin ted. izlemede APTT kullanılır.
Coagulation Investigation: 55 Intrinsic Path (12,11,9,8) Extrinsic Path (7) Fibrinogen Fibrin Common Path (10,5,2) (PT)(aPTT) (TT) (FDP, Ddimer)
56 XII XI IX VIII VII X V II I APTT PT TT
57 Hemofili A Faktör VIII’in kalıtsal eksikliğine bağlıdır. Kanamayla sonuçlanan pıhtılaşma sistemi kalıtsal eksikliklerinin en sık görülendir. X kromozomuna bağlı (resesif) bir hastalıktır. Hemofili B faktör IX eksikliğine bağlıdır. Hemofil A ve B’nin klinik özellikleri hemen hemen aynıdır.
von Willebrand hastalığı Heterojen hemorajik bir hastalıktır. von Willebrand faktör’ün yokluğu veya anormal yapısına bağlıdır. Trombosit fonksiyon bozukluğunu vardır. 58
Pihtilaşma Bi̇yoki̇myasi
Yazar :
Doç. Dr. SELDA TELO
Yıl : 2006
Anahtar Kelimeler
Daha fazla görüntüle