| Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
|---|---|---|---|
| 01. | Trombotik Mikroanjiyopati Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Kompleman Sistemi | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
Trombotik Mikroanjiyopatiatipik Hemolitik Üremik SendromKompleman SistemiDr Selami Koçak TOPRAKAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD Öğretim Üyesi Genel Bilgiler Ayırıcı TanıTedavi Yaklaşımı30 Haziran 2016
1. Olgu• 25 yaşında, erkek hasta• Ciddi karın ağrısı ve ishal ile Acil Servis’e başvuruyor• Gayita mikroskobisi normal, kültüründe üreme yok• ELISA ile dışkıda Shiga toksin negatif Enfeksiyöz bir etken yok• İlk muayenede hipertansiyon saptanmış: 180/110 mm/Hg• PY ve tam kan sayımında belirgin sola kaymanın eşlik ettiği lökositoz var: 29 x 109/L. PLT ve HB düzeyleri normal.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
1. Olgu• 3 gün sonra: Bilinç durumunda dalgalanma, anuri, cre ↑, hemodiyaliz gereksinmesi, trombositopeni (35x109/L), PY’de belirgin şistosit.• Bilinç bulanıklığı derinleşen hastaya mekanik ventilasyon desteği uygulanmaya başlanmış.• Kranial BT-MRI’da bilinç tablosunu açıklayacak belirgin bir bozukluk yok.• TMA bulguları ile hastaya TDP ile terapötik plazma değişimi uygulanmasına karar verilmiştir. • 4 günlük bir uygulama sonrası hematolojik, renal ve nörolojik tabloda herhangi bir iyileşme görülmemiştir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
1. Olgu• Terapötik plazma değişimi öncesi teste gönderilen ADAMTS13 aktivitesi %75 gelen hastada ADAMTS13 antikoru (inhibitör) saptanmamıştır. • Hastada kompleman proteinleri mutasyon çalışması ve kompleman faktör H (CFH) otoantikor çalışması için örnek gönderilmiş ve ancak daha sonuç çıkmamıştır.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
Laurence J. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(10 Suppl 17):1-12.
Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
2. Olgu• 31 yaşında, kadın• 20 haftalık gebe• Ateş, nefes darlığı, parmak uçlarında siyanotik (?) görünüm ve şiddetli ağrı tarif etmekte• Laboratuvar incelemesinde: Eritrositlerde fragmantasyon, belirgin trombositopeni (7x109/L), cre 1,9 mg/dL• Ertesi gün: Cansız doğum• Böbrek fonksiyonları daha belirgin bozuluyor, elektrolit dengesizliği gelişiyor: Hemodiyaliz başlatılıyor• Aynı zamanda: Koagülasyon testlerinde uzama, hipofibrinojenemi, d-dimer yüksekliği saptanıyor: DIC?Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
2. Olgu• ADAMTS 13 aktivitesi %41 (N: %70-155)• Kompleman proteinleri C3 ve C4 düzeyleri normal• Başlanan HD, vb destek tedavisi ile laboratuvar olarak kısmen toparlanmaktayken tedavisinin 10. gününde bilinç bulanıklığı, kuşkulu koma durumu gelişiyor.• Başlangıçta normal iken C3 düzeyi düşüyor: 70 mg/dL (79-152) Terapötik plazma değişimi• Hastaya 2 hf boyunca TPE yapılıyor: PLT, böbrek fonk. ve ADAMTS13 aktivitesi normalleşiyor.Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
2. Olgu• TPE kesiliyor: PLT sayısı düşüyor, böbrek fonksiyonları bozuluyor ve ADAMTS13 aktivitesi ise %19’a düşüyor.• TPE yeniden başlanıyor• Ayrıca rituximab da ekleniyor yanına• Böbrek biyopsisi yapılıyor: Kortikal enfarkt, glomerüllerde konjesyon, kapiller endotelyal hücre kaybı, fragmante eritrositlerin eşlik ettiği mezanşiyoliz, intimal ödem ve interlobular arterde endotelyal aktivasyon. Segmental mezenşiyal IgA, IgMC3, kappa ve lambda depolanması da saptanıyor. Segmental kapiller C3 depolanması, subendotelyal genişleme, kapiller loop kollapsı, endotelyal şişme.Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
2. Olgu• 29 seans TPE ile: PLT sayısı ve böbrek fonk.ı düzeliyor.• ANA, HIV negatif. AFA sendromu alakalı testler negatif.• Hasta yakın takibe alınıyor• Başvurudan 9 ay sonra genetik testler sonuçlanmış: – Heterozigot thrombomodulin mutasyonu– Heterozigot “complement factor H related protein-5” mutasyonu aHUS • 2 yıl sonra normal cre, normal hematolojik parametreler ve yakınmasız bir şekilde izlenmekte -ilaçsız izlem-Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Matevosyan K, Sarode R. Thrombosis, Microangiopathies, and Inflammation. Semin Thromb Hemost. 2015;41(6):556-62.
Thrombotic Microangiopathy (TMA)• Hayati organların mikrovasküler yatağındaki (arteriyoller ve kapiller sistem) trombozlar hadiseyi başlatmaktadır. Coppo P, Veyradier A. Thrombotic microangiopathies: towards a pathophysiology-based classification. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(1):36-50.
Hemostaz: Damarlarda dolaşan kanın sıvı durumda tutulmasını sağlar.-Pıhtılaştırıcı (prokoagülan)-Fibrinolizi inhibe edici (antifibrinolitik)-Pıhtılaşmayı inhibe edici (antikoagülan)-Fibrin eritici (profibrinolitik)Prokoagülan ve/veya antifibrinolitik aktivite arttığında ya da antikoagülan ve/veya profibrinolitik mekanizmalar yetersiz kaldığında terazinin ibresi trombüs oluşumuna eğilim yönüne kayar.
ENDOTEL• Normal koşullarda endotel yüzeyi tromboz oluşumunu önleyici özelliklere sahiptir:- Prostasiklin, NO (antiagregan)- TFPI, trombomodülin, heparan sülfat (antikoagülan)- Doku plazminojen aktivatörü (profibrinolitik)Endotel lezyonu sonucu endotelaltı katmanlar açığa çıkmadığı sürece, ne trombosit adezyon/agregasyonu (primer hemostaz) ve ne de doku faktörü yolu ile harakete geçen koagülasyon süreci (sekonder hemostaz) başlar. Yani durduk yere pıhtılaşma tetiklenmez, trombus oluşmaz..
Trombüs /Tromboz• Damar lümeni içinde fibrin ve kan hücrelerinden oluşmuş bir kütledir.• Makroskopik olarak: Başı beyaz, kuyruğu kırmızıBeyaz: Endotelaltı katmanlara ve birbirlerine yapışmış trombositler ve fibrin lifleri.Kırmızı: Fibrin ağı içerisinde yer alan eritrositler.• Kan akımının hızlı olduğu damarlarda (arter) beyaz trombüsten, akımın yavaş olduğu, stazın kolaylıkla geliştiği damarlarda (ven) ise kırmızı trombüsten söz edilir.
Virchow triadı (1856)• Damar duvarında hasar (endotel lezyonu)• Kan akımında yavaşlama (staz)• Kanın bileşimindeki değişikliklerKanın bileşimindeki değişiklikler: Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu durum hiperkoagülabilite ya da pretrombotik durum ya da tromboza eğilim olarak adlandırılır
Thrombotic Microangiopathy (TMA)• Hayati organların mikrovasküler yatağındaki (arteriyoller ve kapiller sistem) trombozlar hadiseyi başlatmaktadır. Coppo P, Veyradier A. Thrombotic microangiopathies: towards a pathophysiology-based classification. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(1):36-50.
Primer Hemostaz
Pıhtılaşma-koagülasyon Mekanizması
Thrombotic Microangiopathy (TMA)Trombus: Fibrin yüklü Endotel hasarı (Örneğin HUS, aHUS)
Coppo P, Veyradier A. Thrombotic microangiopathies: towards a pathophysiology-based classification. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(1):36-50.Endotel hasarı
Coppo P, Veyradier A. Thrombotic microangiopathies: towards a pathophysiology-based classification. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(1):36-50.Olayı başlatan hadise
Thrombotic Microangiopathy (TMA)• Hayati organların mikrovasküler yatağındaki (arteriyoller ve kapiller sistem) trombozlar hadiseyi başlatmaktadır. Coppo P, Veyradier A. Thrombotic microangiopathies: towards a pathophysiology-based classification. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9(1):36-50.Mikroanjiyopatik hemolitik anemiTrombositopeniOrgan hasarı
TMA• Non-immün hemolitik anemi• Periferik kan yaymasında fragmante hücreler• Trombositopeni TMA → İkincil nedenleri ekarte et TTP HUS Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
İkincil Nedenler • Malign hipertansiyon• Septisemi• Otoimmün hastalıklar• Çocuklarda Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu• Kobalamin C eksikliği• Glomerülopatiler (SLE, MPGN)• Viral enfeksiyonlar (HIV, influenza)• Maligniteler Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014;123(16):2478-84.
Riedl M, Orth-Höller D, Würzner R. An Update on the Thrombotic Microangiopathies Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP). Semin Thromb hemost 2014;40:413-415.
Karşımızda TMA varLaboratuvarTrombüsFragmante eritrositler: Trombotik mikroanjiyopatik hemolitik anemiCoombs testi negatifLDH yüksekİndirekt bilirubin (total bilirubin de artmış) artmışHaptoglobin azalmışTrombositopeniPeriferik yaymada dev trombositler görülebilirHadise devam ettikçe trombosit kullanımı/tüketimi artmaktadır
Karşımızda TMA varKlinik
TMAEndotelyal hücre hasarıVasküler trombüsTrombositopeniHemolitik anemiBöbrek, beyin, kaslar, gastrointestinal sistem, cilt ve akciğerlerProtrombotik yatkınlık ve süreç Kompleman sistemindeki defekt
Normal koşullarda; Kompleman Sistemi• Enflamatuvar reaksiyonları başlatmak ve devamına aracılık etmek;• Endojen atık ürünlerin temizlenmesine katkıda bulunmak;• İşgalci mikropları fagositozisle ortadan kaldırılması için işaretlemek: opsonizasyon• Mikropların membrane attack complex (MAC) ile yok edilmesi
Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Kompleman Yolakları• Klasik Yolak: İmmün kompleksler, apoptotik hücreler, CRP ve başka non-immün aktivatörler ile tetiklenebilir.• Lektin yolağı: Ficolin ve mannose-binding lectin (MBL)’in patojen hücrelere (mikrop) ya da ölü hücre yüzeyine ya da polimerik IgA’ya bağlanması ile tetiklenir. • Alternatif yolak: Yabancı hücre ya da farklılaşmış konak hücre yüzeyinde aktive olarak süregider.Karpman D, Tati R. Complement activation in thrombotic microangiopathy. Hamostaseologie. 2013;33(2):96-104.
Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med. 2013;24(6):496-502. Yani CD55
Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med. 2013;24(6):496-502.
Karpman D, Tati R. Complement activation in thrombotic microangiopathy. Hamostaseologie. 2013;33(2):96-104.
• TMA Patolojisi– Damar duvarında kalınlaşma, kabalaşma– Özellikle arteriyol ve kapiller sistemi– Endotelyal hücrelerin şişmesi ve nihayetinde bazal membrandan ayrılması– Subendetelyal bölgede hyalin maddesinin birikmesi– İntraluminal tromboz ve sonucunda damar lumeninin kısmi ya da tamamen tıkanması
Multiple causes of hemolytic uremic syndrome.Seppo Meri. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. European Journal of Internal Medicine, Volume 24, Issue 6, 2013, 496 – 502.
HÜS• HÜS aşağıdakilerle karakterize sistemik bir TMA’dır:1– Mikroanjiyopatik hemolitik anemi– Trombositopeni– Organ hasarı (renal yetmezlik ön planda)• Tipik HÜS, Shiga toksin (Stx-2) üreten Escherichia coli ya da Shigella enfeksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar.• aHÜS, kontrolsüz ve aşırı kompleman aktivasyonuna öncülük eden genetik/otoimmün defekt sonucu gelişen, yaşam boyu devam eden kronik bir hastalıktır. 2,31. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:602. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-723. Sánchez-Corral P, Melgosa M. Br J Haematol 2010;150:529-42
TMA EpidemiyolojisiSperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
TMA
Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:617-25.
• Klinik belirtileri diğer sistemik TMA’lara benzerdir1-4• Geçmişte aHÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısı yapılmamakta, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmaktaydı4,5• aHÜS’ün ender görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmıştır.• Bazı yanlış algılamalar tanının kesin ve hızlı konulmasına engel olabilir:– aHÜS yalnızca çocukları etkiler6 – aHÜS sadece böbrek disfonksiyonu ile seyreder6 – Diyare aHÜS tanısını dışlar6– Nörolojik disfonksiyon aHÜS tanısını dışlar6– aHÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir6aHÜS’ün Tanısında Yaşanan Zorluklar1. George JN. Blood 2010;116:4060-9;2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;3. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:372-8;4. Bianchi V et al. Blood 2002;100:710-3;5. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-81;6. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59
Faktör aHÜS STEC-HÜSEtiyoloji Genetik/otoimmün nedenlerle, kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonu regüle edilememektedirShiga toksin üreten bakteri, kompleman sistemini aktive ederek, haftalar – aylar süren kontrolsüz kompleman aktivasyonuna neden olur.Klinik Tablo Düşük trombosit sayısı, hemoliz, Beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumuDüşük trombosit sayısı, hemoliz, Beyin , böbrekler, kalp ve diğer organları da etkileyecek şekilde, tüm küçük damarlarda tromboz oluşumuYaş Hastaların yaklaşık yarısı erişkinlerden oluşur.2011’deki Almanya salgınında hastaların %88’i erişkindi. Daha önceki dönemde pediyatrik hastalık olarak görülmekteydi.Diyare %30 YaygınSeyir Yaşam boyu devam eden kronik kontrolsüz kompleman aktivasyonuKontrolsüz kompleman aktivasyonu, hastalığın başlangıcından itibaren haftalarca – aylarca devam eder.Shiga Toksin Negatifya daÖzgeçmiş , aile öyküsü, şiddetli ve uzamış hastalık seyri ya da ortaya çıkan kompleman mutasyonuPozitif, ancak aHÜS’ün klinik kuşkusu yüksektir.Bir çalışmada STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde komplemanın genetik mutasyonları bulunmuştur. aHÜS şüphesinin dikkate alınması gerekir.TMA: aHUS ? STEC-HUS?
Sawai T, et al. Diagnostic criteria for atypical hemolytic uremic syndrome proposed by the Joint Committee of the Japanese Society of Nephrology and the Japan Pediatric Society. Pediatrics International (2014) 56, 1–5.
Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Nasıl ilerleyeceğiz?
• Kompleman aracılı TMA’nın belirti ve semptomları1 ORTAK– Azalmış trombosit sayısı1– Mikroanjiyopatik hemoliz olduğuna dair kanıt1– Renal yetmezlik / hasar olduğuna dair kanıt (örneğin serum kreatinin ↑)1– Hastaların %20’sinde böbrek dışı bulgular gözlenir1• Ayırıcı Tanı1,2– ADAMTS13 aktivitesinin >%10 olması konjenital ya da edinsel TTP’yi dışlar3,4– STEC testi (bakteri ya da toksin) pozitif değilse, TMA’nın tek nedeni olarak STEC düşünülmesini dışlar5• STEC ve ADAMTS13 testi sonuçları hızla alınmalıdır (24 saat içinde)6aHÜS, Uygun Laboratuvar İnceleme ile Diğer TMA’ların Dışlandığı Klinik Bir Tanıdır1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60; 2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85;3. Tsai H-M. Int J Hematol 2010;91:1-19;4. Lämmle B et al. Haematologica 2008;93:172-7; 5. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96; 6. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57
• STEC durumunun kesin ve hızla belirlenmesi, hastalığın yönetimi açısından kritik öneme sahiptir. 1 STEC (bakteri ya da toksin) için test sonuçları 24 saat içinde alınmalıdır2– Hastalık başlangıcı ile ilgili bilgi sahibi olabileceğimiz gaita ve kan tetkikleri hemen yapılmaldır1• TMA etiyolojisinde STEC’in doğrulanması:3– Gaitada STEC belirlenmesi– Gaitada Shiga toksine rastlanması– Serumda, EHEC‘e karşı IgG ya da IgM belirlenmesi• Shiga toksin (+) STEC-HÜS hastalarında bile, aHÜS klinik şüphesi yüksektir. STEC-HÜS tanısı almış hastaların %22’sinde aHÜS ile ilişkili genetik mutasyonlar tanımlanmıştır.Shiga Toksini & EHEC TespitiaHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; EHEC, entero - hemorajik Escherichia coli; IgG, immünoglobulin G; IgM, immünoglobulin M;STEC, Shiga Toksin üreten E. coli; STEC-HUS, Shiga Toksin üreten E. coli–hemolitik üremik sendrom; TMA, trombotik mikroanjiyopati, ti i liti i ; , t ji i i li; I , i l li ; I , i l li ; i i t . li; , i i t . li liti i ; , t ti i ji ti1. Gould LH et al. MMWR Recomm Rep 2009;58:1-14; 2. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57;3. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96
Klinik Pratik• Escherichia coli’ ler den Shiga-toksin salgılayan E. coli (STEC)’ ler: Shiga-toksin salgılayan 150’den fazla E. coli serotipi bulunmakta olup, bunlardan en önemlileri E. coli O157:H7, O104• Dışkı kültürü (sefiksitinli sorbitol MacConkey agar)• Dışkı toksin tayini için referans laboratuvar Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi
aHUS versus TTP: Karışır mı? EvetaHÜS TTPaHÜS’un İyi Bilinen Bulguları:Azalmış trombosit sayısıMikroanjiyopatik Hemoliz Renal yetmezlikTTP’nin İyi Bilinen Bulguları:Azalmış trombosit sayısıMikroanjiyopatik Hemoliz Nörolojik disfonksiyonaHÜS’ün Atlanabilinen Bulguları :Nörolojik disfonksiyon (%48’e kadar)Kardiyak semptomlar (%43’e kadar)TTP’nin Atlanabilinen Bulguları:Renal patoloji (%96)Renal yetmezlik (%47)George JN. Blood 2010;116:4060-9; ‘den adapte edilmiştir.Hosler GA et al. Arch Pathol Lab Med 2003;127:834-9; Neuhaus TJ et al. Arch Dis Child 1997;76:518-21aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; TTP, trombotik trombositopenik purpura
aHÜS versus TTP Faktör aHÜS TTPEtiyoloji Komplemanın kronik kontrolsüz aktivasyonunu regüle etme yeteneği genetik nedenlerle ortadan kalkmıştır.Şiddetli ADAMTS13 defekti (≤%5-10 normal aktivite)(Kompleman disregülasyonu ekarte edilemez)Klinik Tablo Azalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin – böbrekler, gastrointestinal sistem, akciğerler ve tüm küçük damarlarda trombozAzalmış trombosit sayısı, hemoliz, beyin – böbrekler , gastrointestinal sistem akciğerler ve tüm küçük damarlarda trombozNörolojik tutulumYaklaşık %48 ÇoğunluklaYaş Her yaşta görülür. Her yaşta görülür.Seyir Yaşam boyu süren, kronik bir hastalıktır.Tanıdan itibaren 7.5 yıl içerisinde relaps riski %41’dir. Kronikleşebilir.ADAMTS13 >%5-10 normal aktivite ≤%5-10 normal aktiviteGeorge JN. Blood 2010;116:4060-9;’dan uyarlanmıştır.Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33; Tsai HM. Int J Hematol 2010;91:1-19aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom; TTP, trombotik trombositopenik purpura
Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:617-25.
• ADAMTS13 aktivitesi– Normal aktivite %60–%150 arasındadır– Konjenital ya da edinsel TMA’nın nedeninin şiddetli ADAMTS13 yetersizliği olduğunu doğrulamak için, aktivite <%10 olmalıdır.– >%10 aktivite düzeyi, ADAMTS13 yetersizliğinin TMA’nın nedeni olmadığına işaret eder• ADAMTS13 inhibitörleri– Plazmada ADAMTS13 antikorlarının tespit edilmesi hastalığın konjenital değil edinsel olduğunun göstergesidir.– ADAMTS13 testinin sonuçları son derece hızlı bir şekilde alınmalıdır (24 saat içerisinde)– ADAMTS13 testinin sonuçları beklenirken, sCr <150–200 μmol/l ya da trombosit sayısının <30,000/mm3 ölçülmesi halinde şiddetli ADAMTS13 yetersizliği düşünülebilir. ADAMTS13 Tanı Testi
• Kompleman proteinleri ve kompleman düzenleyici proteinlerin düzeylerinin çalışılmasını önerenler vardır: Dolayısıyla kompleman sistemi aktivasyonu ile C3 düzeylerinin düştüğü görülebilir.• Ancak pek çok olguda düzeylerinin normal olduğu saptanmıştır: Dolayısıyla kesin tanı için düzey tayini belirleyici değildir • Ayrıca (ADAMTS13 eksikliği +) TTP’de de -başlangıçta olmasa da- kompleman aktivasyonunun işe karıştığı bilinmektedir: Dolayısıyla kompleman ölçümü tanıyı ekarte ettirmez/doğrulamaz. Kompleman Analizi aHÜS Tanısını DesteklemezReti M, Farkas P, Csuka D, et al. Complement activation in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2012:10(5):791-798.
Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Kompleman Sistemini Kontrol Eden Proteinler• Kompleman aktivasyonunu regüle eder.• Aşırı bir aktivasyon ve buna bağlı olarak vucüdun kendi hücreleri ve organlarına zarar vermesini engeller.Kompleman aktivasyonunu inhibe / kontrol ederKomplemanın normal fonksiyon görmesini sağlarFaktör H (CFH) C3Faktör I (CFI) Faktör B (CFB)MCP (CD46)TrombomodulinCD55, CD59Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59CFH, kompleman faktör H, CFI, kompleman faktör I; MCP, membran kofaktör protein; CFB, kompleman faktör B
Genetik Defekt /Otoimmünite• aHUS’de yaklaşık %50-70 olguda kompleman faktör H başta olmak üzere kompleman düzenleyici proteinlerde genetik anomali saptanmıştır. • Bir kısım olguda özellikle kompleman faktör H ve alakalı proteinlere karşı ab gelişimi söz konusudur .Sperati CJ, Moliterno AR. Thrombotic microangiopathy: focus on atypical hemolytic uremic syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):541-59.
Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:617-25.
Tanıda Mutasyon Analizi?• CFH, CFI, C3, CFB, THBD, MCP• Bilinen mutasyonların saptanması tanıyı destekleyebilir, ancak halihazırda klinik pratikte tanı koymak amacıyla çalışılmamaktadır.• Sonuçların geç elde edilmesi tanıdan ziyade takipteki kategorizasyonda/doğrulamada kullanılmaktadır.• Daha da önemlisi mutasyon saptanması, eculizumab tedavisi ile uzun dönem devam edilmesinin kanıtını/desteğini oluşturmaktadır.
• aHÜS hastalarının %30 – 50’sinde herhangi bir genetik mutasyon belirlenememiştir.1-3• Genetik mutasyon olmaması aHÜS tanısını ortadan kaldırmaz.1 • Genetik analizlerin sonuçlanması genellikle haftalar – aylar sürer.4• Prognoz her iki hasta grubunda da benzerdir: genetik mutasyon olan ve olmayan hastalarTanı İçin Genetik Bir Mutasyon Saptanmasına Gerek Yoktur1. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-59;2. Loirat C et al. Pediatr Nephrol 2008;23:1957-72;3. Noris M et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:622-33;4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011;7:23-35aHÜS hastalarında tedavi başlanması için genetik mutasyonların belirlenmesine/beklenmesine ihtiyaç yoktur.
ÖzetlersekGenetik ve antikortaramaKompleman Düzeyi TestiADAMTS13testiShiga toksin testiRutinde genetik tarama ya da tedavi öncesinde bakılması zorunlu değildir. aHÜS hastalarının pek çoğunda kompleman düzeyleri normal sınırlarda seyrettiğinden kompleman proteinleri ya da protein düzeyi bakılmasına gerek yoktur.TMA belirti ve semptomları olan hastalarda aHÜS’ü TTP’den ayırmak için ADAMTS13 aktivitesi testi önerilir.2Gastrointestinal öyküsü/semptomları ve TMA belirti ve semptomları olan hastalarda aHÜS’ü STEC-HÜS’ten ayırmak için; Shiga toksin testi yapılması önerilir.1 1. Ariceta G et al. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96;2. Taylor CM et al. Br J Haematol 2009;148:37-47
Laurence J. Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(10 Suppl 17):1-12.
Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
İlk Yaklaşım
Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt• Plazma temelli tedaviler (terapötik plazma değişimi ya da infüzyonu) prospektif klinik çalışma sonuçlarına değil uzman görüşlerine dayanılarak ilk sıra tedavi olarak kullanılagelmiştir.• Plazma temelli tedaviler teorik olarak; CFH’a karşı ab’ı, mutasyone kompleman proteinlerini temizleyip ayrıca CFH, CFI, CFB ve C3’ün düzeylerini da yerine koyabileceği için etkili olması beklenen tedavi yöntemleridir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
273 olguluk aHUS serisinde (restospektif) CFH, C3, THBD mutasyonu ve antiCFH ab varlığında plazmaferez ile iyi yanıtlar elde edilirken, sadece CFI mutasyonu varlığında akıbetin kötü olduğu saptanmıştır.
Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt• Oldukça önemli bir husus: MCP mutasyonu dışlandıktan sonra diğer durumlarda akut TMA atağının son dönem böbrek yetmezliği/exitus ile sonuçlanması oranının %13-75 arasında olduğu belirtilmektedir. Aynı analizde 3 yıllık takip sonrası plazma temelli tedavi alsın/almasın bu oran %50-77 olmaktadır. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59.
Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt• Çeşitli retrospektif analizlerde MCP mutasyonu varlığında plazmaferezden görece iyi yanıtlar sağlanırken diğer faktör mutasyonu/ab varlığında %5-43 arasında değişen oranlarda yanıt elde edilmiştir. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59.
Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt• MCP mutasyonu varlığında uzun dönem plazmaferez gereksinmesi daha az olurken, özellikle CFH mutasyon durumunda hastaların çok daha uzun dönem plazmaferez gereksinmeleri olduğu belirtilmektedir.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Plazma Temelli Tedaviler / Yanıt• Uzun dönem plazmaferez tedavisinin ortaya çıkaracağı pek çok sorun bulunmaktadır: Damar yolu sorunları, tromboz riski, enfeksiyon, allerji/anaflaktoid rxn, hipotansiyon..Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011:6:60.
Plazma Temelli Tedaviler aHÜS Hastalarını Tam Anlamıyla Güvenli ve Etkin Tedavi Etmemektedir• PE / PI aHÜS’ün kaynağını hedef almamaktadır1– Kontrolsüz kompleman aktivasyonu ve buna bağlı ortaya çıkan trombosit aktivasyonu PE / PI sırasında devam eder2,3– Başlangıçta PE / PI ile iyileşme görülen hastalarda yine de TMA kliniği/laboratuvarı (anemi, hipertansiyon, böbrek hasarı, nörolojik tutulum veya parmaklarda iskemi ) görülebilir 4• PE / PI’ya karşın:– Hastaların %33-40’ı ilk klinik belirti ortaya çıkışında kaybedilir ya da SDBY’ne ilerler 1,5– Tanıdan 1 yıl sonra hastaların %65’i kaybedilir, diyalize ihtiyaç duyar ya da kalıcı böbrek hasarı yaşar 5• PE/PI’nin, aHÜS için güvenli veya etkin bir tedavi olduğunu gösteren hiçbir kontrollü klinik çalışma yoktur 6• PE / PI hem erişkinlerde hem de çocuklarda sık ve ağır komplikasyonlara neden olur 6-81. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 2. Ståhl AL et al. Blood 2008;111:5307-15; 3. Licht C et al. Blood 2009;114:4538-45; 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012; Oct 2 (epub ahead of print); 5. Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-72; 6. Loirat C et al. Semin Thromb Hemost 2010;36:673-81; 7. Michon B et al. Transfusion 2007;47:1837-42;8. George JN. Blood 2010;116:4060-9
İmmünsüpressif Tedavi• Bazı analizler CFH mutasyonu varlığında plazmaferez ile immünsüpressif tedavi kombinasyonlarının uygulanabilirliğini desteklemektedirler.• Steroid, azathioprine, MMF, siklofosfamid, rituximabNoris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59. Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosupressive treatment improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in children. Kidney Int. 2014;85(5):1151-60.
TTP-aHUS’den kuşkulanılan TMA durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır?• aHUS tanısının net olarak bilindiği durumlar hariç aHUS ya da TTP’den kuşkulanılan bir TMA durumunda ilk planda derhal plazma temelli tedaviler başlatılmalıdır: Plazmaferez• Bununla birlikte mutlaka plazmaferez öncesi ADAMTS13 aktivitesi için (ek olarak CFH ab bakılsın diyenler de var) örnek alınması önerilir.• Mutasyon testi? Sonucunun çıkması aylar alırNoris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
TTP-aHUS’den kuşkulanılan TMA durumunda başlangıç tedavi ilkeleri ne olmalıdır?• Günlük plazmaferez ile yanıt varsa devam edilmeli: PLT ve LDH düzeyleri normale gelene kadar• Aynı zamanda böbrek fonksiyonlarının düzelmesi de takip edilmeli. • YANIT ölçütleri: PLT sayısı normal / LDH düzeyi normal / stabil ya da düzelmiş böbrek fonksiyonları• ADAMTS 13 aktivitesi %10 üzerinde gelen hastalarda TTP tanısı büyük oranda ekarte edileceğinden plazmafereze yanıt veren aHUS olgularında tanının doğrulanması için mutasyon testlerini yaptır diyenler de var. Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Eculizumab Terminal Kompleman Kompleksi Oluşumunu Bloke Eder 1• Eculizumab C5’e yüksek affinite ile bağlanır 1,2 • Terminal kompleman aktivitesi bloke edilir 1• Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır 1– Güçsüz anafilatoksin– İmmün kompleks klirensi– Mikrobiyal opsonizasyonC3 C3aC3bC5ProksimalTerminal1. Rother RP et al. Nat Biotechnol 2007;25:1256-64;2. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012C5b-9C5aC5bEculizumabKompleman kaskadı 1
Eculizumab Tüm Pediyatrik & Erişkin aHÜS Hastalarının Tedavisinde Endikedir1• aHÜS’de etki mekanizması– aHÜS hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu ve buna bağlı komplemanın aracılık ettiği TMA, eculizumab tedavisi ile bloke edilir.– aHÜS’da, kronik eculizumab uygulanması, komplemanın aracılık ettiği TMA’da hızlı ve kalıcı bir azalmaya neden olur.• Tedavi monitorizasyonu– aHÜS hastaları, TMA bulgu ve semptomları açısından izlenmelidir– Eculizumab tedavisinin, klinik olarak bırakma endikasyonu olmadıkça, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir.1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
Eculizumab DozuİNDÜKSİYON iDAMEHafta 1 2 3 4 5 6 7 8 9Doz (mg) 900 900 900 900 1200 - 1200 - 1200→ Eculizumab önerilen doz aralıklarında veya bu zaman noktalarından önceki veya sonraki 2 gün içinde uygulanmalıdır . Tüm aHÜS hastalarında, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için ~50–100 μg/mL eculizumab serum konsantrasyonu gereklidir 11. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
Enfeksiyona Karşı Önlemler 1• Eculizumab alan hastalarda, özellikle kapsüllü bakterilere karşı olmak üzere, enfeksiyonlara yatkınlık artabilir• Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalıdır. • <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalıdır.• Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab uygulanırken dikkatli olunmalıdır.1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
Eculizumab Tedavisi İçin Seçilen Hastalara Söylenmesi Gerekenler1• Tedaviden önce, hastalar eculizumab hakkında bilgilendirilmeli, risklerini ve yararlarını tam olarak anlamalıdırlar:– meningokokal enfeksiyon riski– anti-meningokokal aşılanmaya gereksinim ve bu yolla korunma sağlanması– Tedavi bırakıldıktan sonra TMA riski• Hasta güvenlik kartı• aHÜS kayıt sistemi1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
aHÜS Hastaları Eculizumab Tedavisi Sırasında Yakından İzlenmelidir1• TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt– Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve semptomlar.• TMA laboratuar bulguları– Trombositlerde azalma– LDH artışı– Kreatinin artışıaHÜS hastalarında eculizumab doz aralığının ayarlanması gerekebilir • Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi edilmelidir.1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
Eculizumab tedavisi ile..• Hematolojik yanıt oldukça hızlı elde edilirken (ilk birkaç ay), başta renal fonksiyonlar olmak üzere birçok end-organ hasarının toparlanması çok uzun süre alabilir• Prospektif bir çalışmada 26. haftada PLT sayısı toparlarken, serum kreatinin düzeylerinin toparlanması 64. haftayı bulmuştur.Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.
Eculizumab tedavisi ile..• Bir diğer analizde nörolojik toparlanmanın (sadece 1 olgu) ancak 8. haftadan itibaren görülebildiği bildirilmiştir. Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Eculizumab tedavisi ile..• Ne kadar zaman kullanılmalı?• Güncel bilgiler ışığında bu hastalık kompleman disregülasyonu yaratan genetik/kalıtsal bir bozukluktur.• Halihazırda tedavi ile yarar sağlanmasına karşın herhangi bir tetiklenmede (enfeksiyon, cerrahi, gebelik, vb) kompleman aktivasyonu şiddetlenebilir.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5.
Eculizumab tedavisi ile..• Tedaviyi kesen, doz atlayan ya da geciktirenlerde akut TMA ataklarının olduğunu bildiren pek çok yayın vardır.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.
Eculizumab Kesildikten Sonra Hastalarda Gözlenen Ağır TMA Komplikasyonları 1• Eculizumab tedavisinin, kesilmesi klinik olarak endike değilse, yaşam boyu devam ettirilmesi önerilmektedir.• Tedavi kesildikten sonra:– aHÜS hastaları, en az 12 hafta ağır TMA komplikasyonları bulgu ve semptomları bakımından monitorize edilmelidir.• aHÜS hastalarında eculizumab bırakıldıktan sonra ağır TMA komplikasyonları gözlenmiştir:– Atlanan bir dozdan sonra 5/18 hastada TMA komplikasyonları gözlenmiştir.– Eculizumab 4/5 hastada yeniden başlanmıştır.1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012
Eculizumab tedavisi ile..• Ya yanıt yoksa?• Halihazırda eculizumab tedavisi öncesi irreversible böbrek hasarı oluşanlarda renal iyileşmeyi beklemek yanlış olur.• Ayrıca, genel olarak 6-8 haftalık tedavi sonunda hematolojik toparlanma belirtisi yoksa tanı yeniden irdelenmelidir.Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.
Eculizumab tedavisi ile..• Ya yanıt yoksa?• Tanı irdelenmesi: Genetik mutasyonlar %50-70 olguda old için tanının kesinleştirilmesinde yararı yoktur denmektedir.• Diacylglycerol kinase Ɛ (DGKE) mutasyonu (hücreiçi enzim, aHUS benzeri tablo, ancak kompleman alakalı değil) Cataland SR, Wu HM. How I treat: The clinical differentiation and initial treatment of adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2014 Apr 17;123(16):2478-84. doi: 10.1182/blood-2013-11-516237. Epub 2014 Mar 5. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-81.
YanetkiHipertansiyonDiyare, bulantı, kusmaÖksürükNazal konjesyonTaşikardiAnaflaksi (www.ema.europa.eu; www.solirisrems.com; Legendre et al. 2013a).
Diğer Yaklaşımlar• Diyaliz• Böbrek tx• Karaciğer tx
aHÜS’de Diyaliz • aHÜS hastalarının çoğunda böbrek yetmezliği görülür ve tanı sırasında diyaliz gerekebilir.1• Diyaliz, kontrolsüz kompleman aktivasyonunu baskılayamaz ya da devam eden TMA üzerinde bir etki göstermez.• Uzun süreli diyaliz hastalarında morbidite ve mortalite yüksektir2-4– Herhangi bir nedene bağlı SDBY olan hastalarda, TMA tanısından sonra 1 yıllık sağ kalım %58’dir. 5– Tüm diyaliz hastaları için 5 yıllık sağ kalım yalnızca %35’dir. 6 • Diyalize giren SDBY hastalarında eculizumab’ın kronik uygulanması düşünülmelidir:– Böbrek fonksiyonlarını iyileştirme potansiyeli ve– Progresif sistemik TMA ve ekstrarenal komplikasyonlarını önlemek için.1. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60;2. Collins AJ et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(Suppl 1):S5-11;3. Rizzo MA et al. J Nephrol 2012;25:170-82;4. Ritz E, Bommer J. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(Suppl 1):S71-8;5. Perkins RM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:191-6;6. DeAngelis RA et al. Immunobiology 2012;217:1097-105
aHÜS Hastalarında Böbrek Transplantasyonu• aHÜS gelişen hastalarda %80’e varan oranında SDBY görülür1• Nakil bekleyen SDBY olan aHÜS hastalarında mortalite riski yüksektir2 ve aşağıdaki nedenlere bağlı olarak yaşam kalitesi düşüktür:– Aşağıdakilerin gelişmesi de dahil plazma tedavisinin kümülatif komplikasyonları 3• immün / anafilaktik reaksiyonlar 4• Tedaviye direnç 5-7– Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik komplikasyonları 3,4– Uzamış böbek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar 3– Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar 3• Greft reddi riskinin yüksek olması1 nakilden caydırıcı olabilir 21. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;2. aHUS Action 2012; 3. Saland JM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:201-6;4. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60;5. Davin JC et al. Pediatr Nephrol 2009;24:1757-60;6. Dorresteijn EM et al. Pediatr Nephrol 2012;27:1193-5;7. Gruppo RA, Rother RP. N Engl J Med 2009;360:544-6
aHÜS Hastalarında Renal Greft Reddi Riski Yüksektir• Böbrek transplantasyonu yapılan aHÜS hastalarında greft reddi riski yüksektir– Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder1– aHÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft reddi oranı %80–90’dır 2• aHÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir 3,41-yıllık greft sağ kalımıTüm hastalar 5 Canlı donör %93, kadavra % 87Tüm aHÜS hastaları 6 Canlı donör %50, kadavra % 32CFH mutasyonlu aHÜS hastaları 6 % 14CFH mutasyonu olmayan aHÜS hastaları 6 % 55izole MCP mutasyonlu aHÜS hastaları 5,6 % 80–100 1. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;2. Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Pediatr Transplant 2008;12:619-29;3. Al-Akash SI et al. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9;4. Le Quintrec M et al. Am J Transplant 2009;9:1223-9;5. Cecka JM. Clin Transpl 1999;1-21;6. Bresin E et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99aHÜS, atipik Hemolitik Üremik Sendrom;; CFH, kompleman faktör H; MCP, membran kofaktör protein; TMA, trombotik mikroanjiyopati
Sonuç Olarak..• TMA -hem TTP ve hem de HUS/aHUS- oldukça ciddi/mortalite-morbiditesi yüksek hastalıklar olmasına karşın uygun ve zamanında tanı/tedavi stratejileriyle akıbetlerinde iyileşme elde edilebilmektedir.• Bu hastalıkların ender görülmeleri klinisyenlerin TMA klinik/laboratuvarından kuşkulanmalarının/akla getirmelerinin önündeki en büyük engeldir.• Günümüz tedavi koşullarında her iki tanıyı kısa zaman içerisinde ayırt etmenin sağkalım üzerine etkisi vardır.• ADAMTS13 aktivitesini hızlıca tetkik etmek çok önemlidir. Tetkik edilemiyor ve gecikiyorsa, PLT sayısı ve cre düzeyleri ile ADAMTS13 aktivitesi hakkında bir öngörüde bulunulması mantıklı bir seçenek olabilir.
Trombotik Mikroanjiyopati Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Kompleman Sistemi
Yazar :
Selami Koçak TOPRAK
Yıl : 2020
Anahtar Kelimeler
Daha fazla görüntüle