| Sıra | DOSYA ADI | Format | Bağlantı |
|---|---|---|---|
| 01. | Pürin Ve Pirimidin Nükleotidleri | ppt | Sunumu İndir |
Transkript
Pürin ve Pirimidin Nükleotidleri
NÜKLEOTİD = ŞEKER + BAZ + FOSFATNÜKLEOZİD = ŞEKER + BAZN sayıda nükleotid = RNA ve DNA------------------ Kromozom------Genetik şifre-----Genotip
DNAÇok sayıda nükleotidin 3’-5’ fosfodiester bağı ile bağlanmasıyla oluşur.Bir nükleotidin 5’-OH grubuyla diğerinin 3’OH grubu bir fosfat üzerinden bağlanarak fosfodiester bağı kurulur.Bazlar daima 5’ ucundan 3’ ucuna doğru okunur ve yazılır.
DNAFosfodiester bağlarını zincirin ortasından keserek iki yapışkan uç oluşturan enzimlere endonükleazlar,En uçtan tek bir nükleotid kesip çıkaran enzimlere ekzonüklezlar denir.Çift sarmalde zincirler biribirlerine antiparaleldir.
DNAİki arasında heliks şeklinde dönme sırasında bir dar bir de geniş oluk oluşur.Bu girinti ya da oluklara bazı ilaçlar girerek DNA sentezini bozar. (Örn: Daktinomisin)DNA’da sayısal olarak A=T G=C dir.A-T arasında 2 hidrojen bağıG-C arasında 3 hidrojen bağı oluşur.
DNADNA’da hidrojen bağları açılınca (asit,baz ya da yüksek ısı) sarmal yapı bozulur ve DNA denatüre olmuş olur. Uygun koşullarda tekrar renatüre olabilir.G-C daha zor açılır.DNA tek bir eksen etrafında bir dönüşünde 10 baz çifti yer alır ve tek bir dönüşte kat edilen mesafe 3,4 nmdir.Çift heliksin genişliği 2 nm Bazlar arasındaki mesafe is 11 Angströmdür. (=10 -9 m) (1nm=10 Angström)
DNA organizsyonuÖkaryotik DNA histon denilen proteinlere sıkıca bağlıdır.Histon+ DNA= nükleozom5 tip histon vardır(daha çok arginin daha az lizin içerirler) H1 (türe özel), H2A, 2B, H3, H4Histon çevresinde DNA heliksi 1,75 dönüş yapar ve 146 baz çifti korunur.Nükleozomlar 30 baz çiftlik DNA sarmalı ile biribirlerine bağlanırlar.Mitokondrial DNA’da histon yoktur.
Nükleozomların tekrarlaması ve yoğun hale gelmesiyle kromatin, bunun da daha sıkı paketlenmesiyle Kromozom oluşur.
Pürin BazlarıAdeninGuaninHipoksantinKsantin
Nükleozid Yapısı
Nükleotid oluşumu
Pürin Sentezi
De Novo Pürin Nükleotid SenteziPürin halka yapısı, altıgen şeklinde olan pirimidin halka yapısına beşgen yapıda imidazol halkasının bağlanmasıyla oluşmuştur.Pürin halka yapısında numaralandırma pirimidin halkasında bulunan azot atomundan başlamakta ve saat yönüne ters olarak devam eder. İmidazol halkasında ise saat yönünde numaralandırma yapılır.
Pürin YapısıPürin halkasının 3 ve 9 numaralı azotları glutamin amino asidinden,1 numaralı azotu aspartattan, 7 nolu azotu ile 4 ve 5 nolu karbonlar glisinden, 2 ve 8 nolu karbonlar tetrahidrofolattan, 6. carbon ise karbondioksitten gelmektedir.
Pürin halka senteziRiboz 5-fosfata karbon ve azot atomlarının katılımıyla gerçekleşmektedir.İlk basamakta 5- fosforibozil 1- pirofosfat oluşmaktadır.ATP + Ribose-5-Phosphate <=> PRPP + AMP Enzim:PRPP sentetaz
2. basamakPRPP+ Glutamat----5 fosforibozilaminEnzim:Glutamin-PRPP amidotransferaz
3.basamak5 fosforibozilamin + glisin+ ATP-5 fosforibozilglisinamidEnzim: fosforibozilglisinamid sentaz
4. basamak5 fosforibozilglisinamid + N10 formil tetrahidrofolat ----5 fosforibozil N-formil glisinamid+ folatEnzim:fosfoglisinamid formil transferaz
5. basamak5 fosforibozilamin N-formilglisinamid + Glutamin + ATP-------------------- 5 fosforibozil N-formil glisinamidin + glutamat + ADPEnzim: fosforibozil formilglisiamidin sentaz
6. basamak5 fosforibozil N-formil glisinamidin + ATP-------5 fosforibozil 5-aminoimidazol + ADPEnzim: fosforibozil aminoimidazol sentetaz
7. basamak5 fosforibozil 5-aminoimidazol+ ATP+ HCO3---5 fosforibozil 5-aminoimidazol 4 karboksilat + ADPEnzim: fosforibozil-aminoimidazol karboksilaz
8. basamak5 fosforibozil 5-aminoimidazol 4 karboksilat + Aspartat + ATP--- 5 fosforibozil 4 N- süksinilkarboksamid 5-aminoimidazol +ADPEnzim: Fosforibozil aminoimidazol süksinilkarboksamid sentetaz
9. basamak5 fosforibozil 4 N- süksinilkarboksamid 5-aminoimidazol 5 fosforibozil 4 karboksamid 5-aminoimidazol Enzim: Adenilosüksinat liyaz
10. basamak5 fosforibozil 4 karboksamid 5-aminoimidazol + tetrahidrofolat --- 5 fosforibozil 4 karboksamid 5-formamidoimidazol + folatEnzim: fosforibozil karboksamid formil transferaz
11. basamak5 fosforibozil 4 karboksamid 5-formamidoimidazol -------------IMP + H2OEnzim IMP siklohidrolaz
bilançoRiboz 5 fosfattan başlayarak 11 tepkimede toplam 6 ATP harcanmaktadır. Sentezlenen IMP ( İnozin monofosfat) den sonra AMP ve GMP sentezlenmektedir.AMP sentezine kadar toplam 7 ATPGMP sentezine kadar toplam 8 ATP kullanılmaktadır.
IMP den sonra:IMP + Aspartat +GTP- AdenilosüksinatEnzim: Adenilosüksinat sentazAdenilosüksinat-- AMPEnzim: Adenilosüksinat liyaz
IMP den sonra:IMP----- Ksantin monofosfatEnzim: IMP dehidrogenazKsantin monofosfat + ATP---- GMP+AMP+ PPiEnzim: GMP sentetaz
AMP + ATP---- 2 ADPEnzim: Adenilat kinazGMP+ ATP -- GDP+ ADPEnzim: Guanilat kinazUMP+ATP-- UDP+ ADPEnzim: Üridilat kinaz
Pürin Nükleotid Sentezinde Salvage Yol (Kurtar Kullan Yolu)Hücrelerde nükleik asitlerin ve nükleotidlerin yıkımı ile açığa çıkan serbest pürin bazları yeniden nükleotid sentezinde kullanılabilirler. Adenin, guanin ve hipoksantin tek bir tepkimeyle nükleozid monofosfatlara dönüşebilirler. Beyin, eritrosit ve polimorfonükleer lökositlerde bu yol tercih edilir.
Adenin + PRPP--- AMP + PPiEnzim: Adenin fosforibozil transferazHipoksantin + PRPP--- IMP+ PPiEnzim: Hipoksantin-guanin fosforibozil transferazGuanin + PRPP-- GMP + PPiEnzim: Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz
HGPRT defektiHGPRT (Hipoksantin fosforibozil transferaz) enzimi salvage yolda önemli bir enzimdir. Bu enzimin eksikliği eritrosit, beyin ve PMNL’ de önem kazanır. X’e bağlı resesif geçen Lesh- Nyhan Sendromunda HGPRT defekti vardır. De novo sentez hızlanır.Hiperürisemi, nörolojik semptomlar(kendine zarar verme, zeka geriliği, istemsiz hareketler..)3. dekatta ölüm.
Adenin fosforibozil transferaz defektiOtozomal resesif geçişlidir. Yeniden kullanılmayan adenin birikerek çözünmeyen 2,8 dihidroksiadenine dönüşür ve idrarla atılır. Oluşan taşlar ürat taşlarına benzeyebilir.
Pürin analoğu olan antimetabolitler1. Non-spesifik inhibitörler:Folik asit yapı analogları: Metotreksat, aminopterin, trimetopimSülfonamidler (PABA analoğu)2. Spesifik inhibitörler:Metotreksat, aminopterin,trimetoprim( insan dokularına çok toksik)(kemik iliği,cilt, gastrointestinal sistem)
Spesifik pürin inhibitörleri6-merkaptopürin: antitümoral ilaç.IMP’nin GMP’ye dönüşümünü inhibe eder.6-tiyoguaninAzatiyopürin: 6 merkaptopürine dönüşür. (Organ transplantasyonunda kullanılır.)Adenin arabinozid: DNA polimerazı inhibe eder.
Spesifik pürin inhibitörleriAzaserin: Pürin oluşumunnda glutaminden azot transferini engeller.IMP’den GMP ve UTPden CTP oluşumunu inhibe eder. Enzimleri geri dönüşümsüz olarak inhibe eder.Diazanorlösin, amidotransferaz basamağını inhibe eder.Mikofenolik asit, GMP sentez inhibitörü
Pürin Yıkımıİnsanlarda pürin katabolizmasının son ürünü ürik asittir. Bazı memelilerde allantoine kadar ve hatta üre ve amonyağa kadar yıkım devam edebilir.Yıkım basamağında ilk enzim 5’ Nükleotidazdır. Fosfat ayıran bir enzimdir.
5’ Nükleotidazla nükleotidden fosfatlar ayrılıca geriye nükleozid kalmış olur. (Şeker + baz)Adenozin deaminasyonla inozine çevrilir, buradaki enzim adenozin deaminazdır.Guanozin ve inozinden pürin nükleozid fosforilazla riboz 1fosfat ayrılır. Geriye bazlar kalır.Böylece guanozin-- guaninİnozin--- hipoksantine dönüşmüş olur.
Hipoksantin ksantin oksidazla Guanin de guanazla ksantine çevrilirler.Son basamakta ksantin, tekrar ksantin oksidazla ürik aside dönüşür.Ksantin oksidaz enziminin çalışması için FAD, demir, kükürt, molibden gereklidir. Reaksiyon sonucu oksijen radikali oluşur. Bu da H2O2 ye dönüştürülür.
Hiperürisemi NedenleriPRPP sentetazın hiperaktivitesi: X’e bağlı resesif geçer. Enzimin aktivitesinde artış vardır. Aşırı sentezlenen PRPP birikir ve pürin sentezini uyarır. Fazla sentezlenen pürinlerden yıkım sonucunda ürik asit oluşur.
Hiperürisemi NedenleriGlikojen depo hastalığı Tip 1: (Von Gierke)Otozomal resesif geçişlidir. Glukoz 6 fosfataz eksiktir. Hücrede Glukoz 6 fosfat birikir. Heksoz monofosfat şantı (pentoz fosfat Ş.) hızlanır ve riboz 5 fosfat sentezlenir. PRPP ve pürin sentezi artar.Yıkım sonucunda ürik asit düzeyi de artar.
Hiperürisemi NedenleriGlutatyon Redüktazın Hiperaktivitesi: Bu enzim koenzim olarak NADPH kullandığından, NADPH’ın yapıldğı HMŞ hızlanır. Dolayısıyla bu yolda riboz 5 fosfat entezi de arttığından yine ürik asit sentezi artmış olur.
Hiperürisemi NedenleriSekonder hiperürisemi: Başka hastalıklara eşlik eden hiperürisemi.Kemoterapi, kronik böbrek yetmezliği, salisilatlar (aspirin), diüretikler (idrar oluşumunu hızlandıran), alkol kullanımı, psöriazis (sedef hastalığı)
Pirimidin Nükleotidlerin MetabolizmasıPirimidin bazlarıUrasilSitozinTimin
Pirimidin Sentezi
De novo Pirimidin SenteziÖnce halka sentezlenir, sonra riboz 5 fosfat yapıya eklenir.1. N ile 4,5 ve 6. C’lar aspartattan sentezlenir.2. C, CO2’ ten3. N ise glutaminden sentezlenir.
Karbamoil fosfat senteziGlutamin ve CO2’ten ATP kullanılrak karbamoil fosfat sentezlenir. Enzim: Karbamoil fosfat sentetaz IIÖkaryotlarda hız kısıtlayıcı basamaktır.Enzim UTP ile inhibe, ATP ve PRPP ile aktive olur.Enzim sitozoliktir.
Aspartat katılımıKarbamoil aspartat oluşur.Enzim: aspartat transkarbamoilazdır.Prokaryotlarda hız kısıtlayıcı basamaktır.CTP ile inhibe ATP ile aktive olurlar.
3. basamakKarbamoil aspartat dihidroorotaz ile halka yapısına sahip dihidroorotata dönüşür.
4. basamakDihidroorotat( =dihidroorotik asit) dihidrooratat dehidrogenazla okside olarak orotik aside dönüşür. dihidrooratat dehidrogenaz enzimi mitokondriyal bir enzimdir. Diğer enzimler sitozoliktir.
5. basamakOMP oluşumu: Orotik aside PRPPden riboz 5-fosfat taşınarak OMP (orotidin monofosfat) oluşur. Enzim: orotat fosforibozil transferazdır. PRPP bu basamak üzerinden pirimidin sentezini aktive eder.
6. Basamak: UMP OluşumuOMP’nin dekarboksilasyonu ilk pirimidin olan UMP sentezlenir.Enzim: OMP dekarboksilazdır. (orotidilat dekarboksilaz)5. ve 6. basamakalardaki 2 enzim bir enzim kompleksinin parçalarıdır.
7.8.9. basamaklar (UTP, CTP Sentezi)Önce ATP’den fosfat transferiyle UDP ve ardından UTP sentezlenir.UTP’den Glutamin ve ATP eşliğinde CTP sentezlenir. Glutamin azot vericisidir.Enzim: CTP sentetazdır.
10. Basamak: Ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlere çevrilmesiDNA sentezinde deksiribonükleotidler kullanıldığı için bu basamak önemlidir.Enzim: Ribonükleotid redüktazdır. (HIZ KISITLAYICI BASAMAK)UDP+ NADPH-- dUDPdUDP--dUMP+PidUMP+ Metilen tetrahidrofolat- dTMPEnzim: Timidilat sentaz
Ribonükleotid RedüktazBu enzim sadece hücrelerin bölünmesi sırasında DNA sentezi yapacakları zaman aktiftir.Hem pürin hem pirimidin nükleotidleri 2. C’larından redüklenerek deoksiribo nükleotidlere çevrilirler. Sonunda dADP, dGDP,dUDP,dCDP oluşur.Kofaktör: tiyoredoksindir. İnhibitör: HidroksiüreTiyoredoksinin yeniden redüklenmesinde tiyoredoksin redüktaz ve NADPH kullanılır.
Ribonükleotid RedüktazdATP, enzimi inhibe eder.ATP aktive eder.dATP ve ATP pirimidin nükleotidlerinin redüksiyonunu arttırır.dTTP ise GDP redüksiyonunu arttırır.dGTP ise ADP redüksiyonunu arttırır.
dUMP’den dTMP SenteziEnzim: Timidilat sentazdır.Metil vericisi olarak N5 N10 metilen Tetrahidrofolat kullanılır.Tetrahidrofolat kullanılınca dihidrofolata çevrilir.Yenilenmesi için (redüklenmesi için) dihidrofolat redüktaz enzimi gereklidir.
Dihidrofolat redüktaz enzimi metotreksat, aminopterin ve trimetoprim ile inhibe edilir.Böylece folat analogları pirimidin sentezinde etkili olurlar.5-florourasil timidilat sentaz inhibitörüdür.
Pirimidin Analoğu Antimetabolitler5-iyodourasil: Timidin analoğu. DNA yapısına girer. Adeninden çok guanine bağlanıp DNA dizisinde yanlış okumaya yol açar. Herpes tedavisinde kullanılır.Sitozin arabinozid (Sitarabin): Akut lösemi tedavisinde kullanılır. DNA polimerazın inhibitörü.
Pirimidin Analoğu AntimetabolitlerAzasitidin: Fosforlandıktan sonra katıldığı DNA sentezini bloke eder.5 Florositozin: Antifungal. İyododeoksiüridin: (İdoksüridin): Antiviraldir. DNA’ya timinli nükleotidin katılımını inhibe eder.6 Azaüridin ve azaribin: OMP dekarboksilazı inhibe eder. Orotik asidüri olur.Azatimidin: Fosfatlandıktan sonra viral reverse transkriptazı inhibe eder. AIDS tedavisinde kullanılır.
Orotik AsidüriOrotat fosforibozil transferaz ve orotidilat (OMP) dekarboksilaz eksikliğine bağlı idrarada orotik asit atılır. Otozomal resesif geçer.Büyüme geriliği ve şiddetli megaloblastik anemi olur. Anemi demir ve B vitamini tedavisine cevap vermez. Tedavide: üridin, sitidin verilir.
Orotik AsidüriBazı ilaçlar da orotik asidüri yapar. 6- Azaüridin (OMP dekarboksilaz inh.) ve allopürinol (orotat fosforibozil transferaz inh.) ile tedavi sırasında orotik asidüri olur.Üre döngüsü enzimlerinden ornitin transkarbamoilaz defektinde de görülür.Reye Sendromu.
Pirimidinlerin YıkılımıPirimidinler parçalanarak beta-alanin ve beta-aminoizobütirata dönüşür.Ya doğrudan idrara atılırlar veya;Beta-alanin asetil KoA’ya, beta-aminoizobütirat ise süksinil KoA’ya çevrilebilir.
Pirimidinlerin YıkılımıSitozin------ Urasil + NH3Urasil----- Beta-alanin+ CO2+ NH3Timin----Beta-aminoizobütirat + CO2+ NH3Pirimidinler de pirimidin fosforiboziltransferaz ile pirimidin nükleotidlerine çevrilebilirler.
Pürin Ve Pirimidin Nükleotidleri
Yıl : 2020
Anahtar Kelimeler
Daha fazla görüntüle